Jak w codziennej praktyce neurologa i lekarza POZ leczyć migrenę wg zaleceń terapeutycznych lekarskich towarzystw naukowych?

Leczenie doraźne napadu migreny

Leczenie doraźne napadu, które jest uzasadnione w przypadku każdego napadu migreny, jest dobierane głównie w zależności od natężenia bólu w danym napadzie. Zarówno rekomendacje terapeutyczne amerykańskie (American Academy of Neurology, American Headache Society) [3], jak i europejskie (European Federation of Neurological Societies, European Headache Federation) [4] i międzynarodowe (International Headache Society) dopuszczają leczenie napadów łagodnych, a nawet umiarkowanych prostymi lub złożonymi
lekami przeciwbólowymi oraz niesteroidowymi lekami przeciwbólowymi i przeciwzapalnymi (NLPZ). Natomiast napady silne, bardzo silne, ale czasem i umiarkowane zalecają leczyć preparatami z grupy tryptanów. Poszczególne leki z tych grup wraz z zalecanym dawkowaniem przedstawione są poniżej, ale tryptany, jako
najskuteczniejsze doraźne leki przeciwmigrenowe zasługują na nieco szersze omówienie.

Biorąc pod uwagę mechanizm działania leków przeciwbólowych w migrenie można je podzielić na leki działające nieswoiście, a więc także w innych typach bólów głowy i innych rodzajach bólu, oraz leki swoiste, jak ergotamina i tryptany, działające w określonym mechanizmie – poprzez receptory serotoninowe.

1. Kwas acetylosalicylowy (ASA), proste i złożone leki przeciwbólowe, niesteroidowe leki przeciwzapalne

Leki te stosuje się w migrenowym bólu głowy o niewielkim natężeniu. ASA może być skuteczny także w przypadku bólu o natężeniu umiarkowanym, ale zawsze zalecana dawka nie powinna być mniejsza niż 1000 mg. Alternatywnie można zastosować takie leki, jak: paracetamol 1000 mg, ibuprofen 200–800 mg, diklofenak
50–100 mg, naproksen 500–1000 mg, metamizol 1000 mg, lub kwas tolfenamowy 200 mg [4]. Połączenie ASA lub paracetamolu z kofeiną, lub zarówno ASA, paracetamolu i kofeiny w jednym preparacie, wykazuje większą skuteczność niż leki te przyjmowane osobno lub oba leki razem, ale bez kofeiny. Ze względu na fakt, iż leki z tej grupy nie maja działania na objawy autonomiczne w migrenie, jak nudności i wymioty, wskazane jest połączenie leku przeciwbólowego z metoklopramidem lub aviomarinem (dimenhydrinatum) lub innym lekiem przeciwwymiotnym. Można też zastosować sól kwasu acetylosalicylowego - acetylosalicylan lizyny w postaci preparatu złożonego z metoklopramidem. Zbyt częste przyjmowanie ww. leków może jednak paradoksalnie zwiększyć częstotliwość napadów bólu głowy i zmienić ich charakter. Występuje wówczas chronifikacja migreny epizodycznej w „przewlekły codzienny ból głowy” – albo w postaci bólu głowy z nadużywania leków, albo migreny przewlekłej, dawniej zwaną migreną transformowaną (nota bene, definicja migreny przewlekłej, to występowanie bólów głowy, przez co najmniej 15 dni w miesiącu, przy czym przez co najmniej 8 dni w miesiącu występuje ból głowy spełniający kryteria migreny epizodycznej) [5, 6].

2. Ergotamina i inne alkaloidy sporyszu

Lekiem, który okazał się znacząco skuteczniejszy w przerywaniu ataku migrenowego był wyciąg ze sporyszu - ergotamina. W praktyce klinicznej stosowana jest pochodna tego alkaloidu – winian ergotaminy. Często jest on łączony w jednym preparacie z kofeiną, co wzmacnia jego działanie. Efektywność ergotaminy była tłumaczona naczyniową teorią patogenezy migreny sformułowaną w latach 40-tych XX w. przez Wolfa [7]. Wiadomo bowiem było, iż lek ten kurczy naczynia krwionośne, zwłaszcza bogate w mięśniówkę tętnice, a także podnosi ciśnienie tętnicze krwi i działa inotropowo na serce. Teoria Wolfa zakładała, że atak migreny zaczyna się skurczem dużego naczynia mózgowego lub szyjnego, w wyniku którego może dojść lokalnie nawet do zmniejszenia perfuzji w pewnym rejonie mózgu, co manifestować się może wystąpieniem aury migrenowej. W następnej fazie napadu migreny naczynia mózgowe ulegają rozszerzeniu, i to w nadmiernym stopniu. Wiotka ściana rozszerzonego naczynia staje się wówczas szczególnie wrażliwa na uderzenia fali tętna, co z kolei odczuwane jest przez chorego jako ból, który może utrzymywać się przez wiele godzin, a nawet dni. Ergotamina, istotnie skuteczna w przerywaniu napadu migreny, jest agonistą, aczkolwiek niespecyficznym, receptora serotoninowego (wielu jego podtypów). Jej mechanizm działania jest co najmniej dwojaki – kurczy naczynia krwionośne (tętnicze), ale także hamuje zjawisko zapalenia neurogennego w oponach mózgowych – fenomenu, który wg współczesnych poglądów prawdopodobnie leży u podstaw patomechanizmu napadu migrenowego (omówiono poniżej).

W leczeniu doraźnym migreny stosuje się najczęściej ergotaminę (2 mg p.o.) lub dihydroergotaminę (w aerozolu donosowym, s.c., i.m. lub i.v.). Leki te, będąc jednak nie wybiórczymi ligandami receptora serotoninowego, są przeciwwskazane u pacjentów po udarze lub napadzie przemijającego niedokrwienia mózgu, po zawale serca, ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, z chorobą Raynauda, z niewydolnością nerek oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Nadużywanie ergotaminy również może doprowadzić do przekształcenia migreny epizodycznej w przewlekły codzienny ból głowy w postaci bólu głowy z nadużywania leków lub migreny przewlekłej.

3. Tryptany – wybiórczy agoniści receptorów 5HT1B/D

Badania nad lekami o pożądanym przeciwbólowym działaniu w ataku migreny starały się wyodrębnić strategiczne dla tego celu podtypy receptora serotoninowego, którymi okazały się dwa z nich – 5-HT1B i 5-HT1D. Pierwszy z tych podtypów ma główną lokalizację w ścianie naczyń mózgowych i oponowych, zaś receptory 5-HT1D zlokalizowane są przede wszystkim na zakończeniach neuronów układu nerwu trójdzielnego, zarówno
tych dochodzących do naczyń jak i tych kończących się w pniu mózgu - w sąsiedztwie jądra nerwu trójdzielnego. Stymulacja odnośnych receptorów powoduje – w pierwszym przypadku – skurcz naczyń
(tętnic), w drugim zaś – efekt hamowania antydromowego uwalniania neurotransmiterów (jak np. SP i CGRP) na naczyniowych zakończeniach włókien C nerwu trójdzielnego, oraz hamowaniu ortodromowej transmisji bodźców bólowych w strukturach centralnych układu nerwu trójdzielnego. Zjawiska te legły u podłoża tzw. neurogennej teorii patomechanizmu migreny odnowionej i uzupełnionej przez Moskowitza. Według tej koncepcji ból migrenowy jest efektem wyżej wspomnianego zapalenia neurogennego w oponach mózgu (wysięku osocza poza łożysko naczyniowe), które powstaje na skutek antydromowego uwalniania neuropeptydów w tym rejonie. Badania wykorzystujące pozytronową emisyjną tomografię (PET) potwierdziły także istotną rolę mechanizmów ośrodkowych (w miejscu sinawym, jądrze szwu oraz okołowodociągowej substancji szarej) w powstawaniu bólów głowy, w których również zaangażowane są podtypy 5HT1B i 5HT1D receptora serotoninowego.

Pierwszym z leków o selektywnym działaniu na receptory 5-HT1B/1D był sumatryptan. Lek ten, podobnie jak inne później stworzone tryptany, jest pochodną indolu, i wykazuje bardzo duże podobieństwo konformacji do serotoniny czy tryptofanu. Pierwsza, ale od razu przełomowa publikacja na temat efektywności sumatryptanu w doraźnym leczeniu ataku migreny ukazała się w czasopiśmie Lancet. Przedstawiono w niej wyniki podawania dożylnego leku – u ok. ¾ pacjentów ból ustąpił lub przynajmniej bardzo znacząco zmniejszył się już po 10-20 min. od iniekcji [10, 11]. Ponadto zauważono, iż lek ten nie tylko wybitnie skraca czas trwania bólu i jego natężenie, ale również eliminuje główne objawy towarzyszące – nudności i wymioty, nadwrażliwość na hałas, światło i zapachy. Dalsze badania nad sumatryptanem umożliwiły wprowadzenie do leczenia leku w postaci tabletek (50 i 100 mg). Później pojawiły się także iniekcje podskórne, następnie aerozol donosowy, a także czopki. Nadal jednak najwygodniejszą i najchętniej stosowaną postacią leku są tabletki. Standardem jest dawka 100 mg, ale dawka 50 mg jest często wystarczająca. Maksymalna dopuszczalna dawka dobowa sumatryptanu doustnego wynosi 300 mg. Lek można powtórzyć, w przypadku nawrotu bólu migrenowego, tzn., gdy po pierwszej dawce ból ustąpił, a potem pojawił się na nowo. Skuteczność leku podanego przy nawrocie bólu jest porównywalna z efektem jak przy pierwszej dawce. Nie należy go jednak ani łączyć z ergotaminą ani podawać po uprzednim zażyciu ergotaminy. Przy niesatysfakcjonującym efekcie po leku u niektórych chorych, można go następnym razem połączyć z preparatem z grupy NLPZ, zwłaszcza z naproksenem, co znacząco zwiększa skuteczność doraźnego leczenia napadu migreny.

W kilka lat po sumatryptanie pojawiły się następne leki z tej grupy: zolmitryptan (2,5 mg), eletryptan (40 mg i 80 mg) i ryzatryptan (10 mg) (także są na polskim rynku), oraz almotryptan, naratryptan i frowatryptan (niedostępne w Polsce), z których dwa ostatnie mają wprawdzie późny początek działania, ale za to długi jego czas. Selektywne ligandy podtypów 1B i 1D receptora serotoninowego są najskuteczniejszymi lekami w doraźnym opanowaniu napadu migreny. Działają szczególnie korzystnie w napadach silnych i bardzo silnych, ale zalecane są również w napadach umiarkowanych. Działają na naczynia (kurczą naczynia oponowe) oraz obwodowy i ośrodkowy układ nerwowy (hamują zapalenie neurogenne na poziomie włókien nerwu trójdzielnego i struktur ośrodkowych), jednak ich działanie jest selektywne i swoiste. Dzięki wybiórczemu działaniu tylko nieznacznie kurczą naczynia wieńcowe i w niewielkim stopniu podnoszą ciśnienie tętnicze (są pod tym względem bezpieczniejsze od ergotaminy).

Tryptany wykazują bardzo dużą skuteczność nawet w rozwiniętym napadzie migreny, stosunkowo późno od początku napadu, ale dla uzyskania maksymalnego efektu dobroczynnego zaleca się je przyjmować na początku bólu, nawet kiedy ból jest jeszcze słaby, a najpóźniej, gdy jest umiarkowany.

Dlatego tak ważne jest, aby pacjent cierpiący na migrenę zawsze miał lek przy sobie. Koncepcja „Act When Mild” – „przyjmij lek kiedy ból jest jeszcze słaby” ma obecnie zastosowanie do wszystkich terapii doraźnych, także prostymi i złożonymi lekami przeciwbólowymi, jednakw przypadku sumatryptanu i pozostałych tryptanów ma szczególne znaczenie i daje potencjalnie najwięcej korzyści [12, 13, 14, 15]. Tryptany zmniejszają natężenie bólu u 60–80% chorych; u około 50% ból ustępuje całkowicie lub bardzo znacznie słabnie w ciągu 2 h od przyjęcia leku. U 20–40% chorych w ciągu 24–48 h występuje nawrót bólu. Tryptany mają podobną skuteczność, ale różnią się farmakokinetyką i farmakodynamiką. W przypadku postaci doustnych najszybszy początek działania wykazuje ryzatryptan (do 30 min). Frowatryptan i naratryptan zaczynają działać najpóźniej (do 4 h), ale najmniejsze jest ryzyko nawrotu bólu, dzięki dłuższemu okresowi eliminacji. Nieco szybciej działają preparaty w postaci aerozolu donosowego, czopka lub iniekcji s.c., ale są bardziej kłopotliwe w użyciu. Zaleca się je zwłaszcza w przypadku silnych nudności lub wymiotów.

Skuteczność wszystkich (zwłaszcza szybko działających) tryptanów jest podobna. Wciąż „złotym standardem” pozostaje sumatryptan, głównie dlatego, że był on pierwszym, i długo jedynym lekiem tej późniejszej grupy. Został przebadany w największej liczbie bezpośrednich i porównawczych badań klinicznych oraz sumarycznie zażyty przez cierpiących na migrenę pacjentów w największej na świecie liczbie napadów. Świadczy to dodatkowo nie tylko o jego skuteczności, ale także o jego bezpieczeństwie. Objawy niepożądane, takie jak niepokój, drżenie rąk, uczucie ciężaru w klatce piersiowej, skurcz gardła lub uczucie sztywności karku, występują tylko u niektórych osób, są przemijające i nie wiążą się ze stanem zagrażającym zdrowiu lub życiu [16]. Niemniej jednak nie zaleca się stosowania tryptanów u pacjentów po przebytym udarze lub napadzie przemijającego niedokrwienia mózgu, po zawale serca, u chorych na chorobę niedokrwienną serca lub ze źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, u kobiet w ciąży, w migrenie z aurą inną niż wzrokowa, w migrenie podstawnej, w skojarzeniu z ergotaminą lub innymi pochodnymi alkaloidów sporyszu. W czasie napadu nie należy przyjmować tryptanu w fazie aury, ale dopiero na początku bólu migrenowego. Zbyt częste przyjmowanie tryptanów (>2 ×/tydz.) może spowodować przemianę migreny w ból głowy z nadużywania leków – transformację bólu epizodycznego w przewlekły codzienny ból głowy [17, 18]. Warto też nadmienić, iż jeśli u danego pacjenta jeden tryptan okazał się nieskuteczny, warto spróbować innego tryptanu. Na podkreślenie zasługuje też raz jeszcze, że wszystkie leki doraźne, zarówno swoiste jaki i nieswoiste, są tym skuteczniejsze im wcześniej w napadzie są przyjęte. Przy pierwszych próbach leczenia napadów powinno się zastosować standardowe dawki poszczególnych preparatów, a jeśli są skuteczne to można spróbować dawkę zmniejszyć przy kolejnych napadach migreny, tak, by ustalić optymalną dla danego pacjenta dawkę leku.

4. Leki przeciwwymiotne

Wprawdzie tryptany, poza działaniem przeciwbólowym wykazują także pewne działanie przeciwwymiotne, w odniesieniu do napadu z towarzyszącymi nudnościami lub wymiotami zaleca się czasem do tryptanów, ale zwłaszcza do ASA, paracetamolu i złożonych leków przeciwbólowych, jak najwcześniejsze podanie także leku przeciwwymiotnego, o czym wspomniano powyżej. Tryptany same mają zaznaczone działanie przeciwwymiotne, więc zwykle nie ma konieczności dodawania leku przeciwwymiotnego.
1) metoklopramidu 10–20 mg p.o., 20 mg p.r. (czopek) lub 10 mg i.m., i.v. lub s.c.; przeciwskazany u kobiet w ciąży
2) domperydonu 20–30 mg p.o.

5. Analgetyki opioidowe

Ze względu na ryzyko uzależnienia nie są zalecane w leczeniu napadów migreny. Wyjątkowo i sporadycznie można stosować tramadol, lub połączenie tramadolu z paracetamolem.

6. Inne leki

Wyniki niektórych badań wskazują, że w doraźnym leczeniu napadu migreny skuteczne mogą być również pochodne fenotiazyny (np. chlorpromazyna). Stosowanie tych leków wiąże się jednak z ryzykiem licznych działań niepożądanych (sedacja, senność, objawy pozapiramidowe).

1 2 3