Przezskórne zamknięcie otworu owalnego u pacjentów z migreną. Badanie PREMIUM

Percutaneous Closure of Patent Foramen Ovale in Patients With Migraine The PREMIUM Trial NCT00355056

Jonathan M. Tobis,Andrew Charles, Stephen D. Silberstein, Sherman Sorensen, Brijeshwar Maini,Phillip A. Horwitz, John C. Gurley,

J Am Coll Cardiol 2017;70:2766–74

Migrena jest często występującą chorobą negatywnie oddziaływującą na życie pacjenta. Przetrwały otwór owalny często występuję u pacjentów z migreną, ale jego rola w patogenezie migreny nie została wyjaśniona. Celem zaplanowanego badania PREMIUM była ocena wpływu zamknięcia przetrwałego otworu owalnego (PFO) na występowanie migreny z aurą i bez aury. Badanie PREMIUM (Prospective, Randomized Investigation to Evaluate Incidence of Headache Reduction in Subjects With Migraine and PFO Using the AMPLATZER PFO Occluder to Medical Management) było badaniem randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym rok, oceniającym częstość występowania napadów migreny, intensywność bólu. Chorych randomizowano do grupy, w której dokonywano zamknięcia przetrwałego otworu owalnego, do grupy w której dokonywano jedynie pozornego zamknięcia otworu owalnego lub do grupy otrzymującej leczenie farmakologiczne. Zamknięcia otworu owalnego dokonywano za pomocą okludera Amplatzer (Amplatzer PFO Occluder device St. Jude Medical, St. Paul, Minnesota). Pacjenci doświadczali od 6 do 14 dni z migrenowym bólem głowy, nie odnosili poprawy po leczeniu przynajmniej trzema lekami stosowanymi w leczeniu profilaktycznym migreny i u których w badaniu ultrasonograficznym stwierdzało się istotny przeciek międzyprzedsionkowy ze strony prawej na lewą. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była przynajmniej 50% redukcja występowania dni z migrenowym bólem głowy. Kolejnym punktem końcowym badania była ocena wpływu zamknięcia przetrwałego otworu owalnego na częstość występowania migreny z aurą i bez aury oraz występowanie objawów ubocznych po zastosowanym leczeniu. Spośród 1.653 chorych do badania zakwalifikowano 230 pacjentów. Nie było różnicy w liczbie chorych, u których dokonano zamknięcia PFO (45 z 117) versus grupa kontrolna (33 z 103). W jednym przypadku na 205 osób, u których dokonano zamknięcia PFO odnotowano wystąpienie napadowego migotania przedsionków. Pacjenci, u których dokonano zamknięcia PFO mieli istotnie większą redukcję dni z bólem głowy (–3.4 vs. –2.0 dni/miesiąc, p ¼ 0.025). Całkowitą remisję w występowaniu napadów migreny przez okres jednego roku odnotowano u 10 chorych (8.5%) w grupie w której dokonano zamknięcia PFO i u jednego chorego w grupie z pozorowanym zamknięciem PFO (1%; p ¼ 0.01).

1. osiągnięto pierwszoplanowego punktu końcowego jakim miała być 505 redukcja dni z migrenowym bólem głowy w następstwie zamknięcia przetrwałego otworu owalnego.

Komentarz

Związek między istnieniem drożnego otworu owalnego (PFO - patent foramen ovale), a występowaniem napadu migreny dyskutowany jest piśmiennictwie od wielu lat. Istnieje na ten temat już sporo badań, zarówno jednoośrodkowych jak i wieloośrodkowych. Dotychczas jednak nie udało się jednoznacznie określić czy jest to jedynie zbieżność zależna od częstego występowania obu stanów w populacji czy też istnieje związek przyczynowo – skutkowy. Nowsze publikacje, w tym prezentowane duże badanie wskazują, na jego istotną rolę w patogenezie migreny. Jakkolwiek nie osiągnięto w badaniu pierwszoplanowego punktu końcowego, jakim była redukcja częstości dni z bólem o 50%, to znamiennie częściej uzyskiwano ich redukcję u chorych na migrenę względem osób, u których dokonywano jedynie pozornego jego zamknięcia. Wyniki te są zgodne z wcześniejszymi analizami. U większości pacjentów nie wykazano żadnych korelacji między nasileniem migreny, a wielkością otworu i nasileniem przecieku. Problem ten jest jednak przedmiotem nielicznych publikacji. Część autorów wskazuje, że migrena występuje częściej u chorych z przeciekiem dużym i średnim. Zależności takiej nie obserwuje się u chorych na migrenę bez aury.[1],[2]

Przetrwały otwór owalny opisany w 1564 roku przez Bottala odnosi się do przetrwałego z życia płodowego połączenia pomiędzy prawym, a lewym przedsionkiem w przegrodzie międzyprzedsionkowej. Powstaje gdy nie dochodzi do zrostu pomiędzy przegrodą pierwotna (septum primum) i przegrodą wtórną (septum secundum). W życiu płodowym otwór owalny zapewnia przepływ krwi bezpośrednio z prawego do lewego przedsionka. W czasie porodu nagły napływ krwi do tętnic płucnych prowadzi do wzrostu ciśnienia w lewym, co doprowadza do odwrócenia gradientu międzyprzedsionkowego i przegroda pierwotna styka się z wtórną. Do zarośnięcia otworu dochodzi najpóżniej w drugim roku życia. Powierzchnia otworu waha się od 2-15 mm3 (sr. 4,5 mm3), a długość kanału nie przekracza 10 mm. W populacji ogólnej częstość występowania PFO oceniana jest na ok. 15% - 25%.[3] Częstość rozpoznawania PFO wzrasta przy zastosowaniu badania echokardiografii przezprzełykowej z użyciem kontrastu. Czułość i specyficzność tego badania w wykrywaniu PFO oceniana jest na 100%.[4] W diagnostyce wykorzystywana jest także ultrasonografia przezczaszkowa z podaniem kontrastu.

Przetrwały otwór owalny może być przyczyną napadu migreny z aurą, gdy przedostający się przez niego zator paradoksalny wywoła przemijające niedokrwienie mózgu i powstanie ogniskowych objawów neurologicznych oraz objawów aury migrenowej.[5] Dowiedziono, że PFO częściej występuje u chorych na migrenę z aurą (u 40% - 60%), i odwrotnie migrena z aurą występuje częściej u osób z PFO. W jednym z badań stwierdzono istnienie PFO u 48% chorych na migrenę z aurą i u 23% chorych na migrenę bez aury.[6] W innym badaniu PFO stwierdzono u 53% pacjentów chorujących na migrenę z aurą i u 25 % na migrenę bez aury i u osób z grupy kontrolnej.[7] Obecność PFO ujawniono u chorych z rozpoznanym zespołem CADASIL (cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leucoencephalopathy), potwierdzonym genetycznie, w którego fenotypie występuje migrena z aurą.[8] Istnienie otworu owalnego zwiększa ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu. Udar może być następstwem bezpośredniego zatoru, zatoru paradoksalnego lub często występujących w tej grupie chorych arytmii. Przetrwały otwór owalny nie zwiększa ryzyka występowania niemych klinicznie ognisk uszkodzenia istoty białej mózgu obserwowanych u części chorych na migrenę.[9]

Obecnie nie można z całą pewnością stwierdzić, że zamknięcie PFO będzie skutkowało zmniejszeniem ilości napadów migreny u chorego. Istnieją liczne doniesienia wskazujące, że zamknięcie PFO skutkuje zmniejszeniem częstości występowania napadów migreny. W dużym badaniu przeprowadzonym przez Tarbattoniego, w którym uczestniczyło 305 chorych z PFO u 25% występowała migrena. Po dwunastu miesiącach od zamknięcia przecieku połowa chorych podawała zmniejszenie częstości napadów o o połowę.[10] Skuteczność zabiegu zw zmniejszeniu częstości występowania napadów migreny potwierdzono także w kilku innych, prowadzonych na mniejszej liczbie chorych badaniach. Znaczna poprawę odnotowywano w nich u 36% - 87% chorych.[11],[12] W krótkim okresie po zamknięciu PFO u części chorych odnotowuje się przemijający wzrost częstotliwości występowania napadów, co wiązane jest najprawdopodobniej z wzmożonym uwalnianiem peptydów naczynioaktywnych. Prospektywne, randomizowane badanie MIST (Migraine Intervention with Starflex Technology) przeprowadzone na grupie 147 chorych nie dowiodło jednak zmniejszenia częstości występowania napadów migrenowych w okresie 180 dni od zabiegu. Także nasilenie napadów nie ulegało zmianie.[13] Prezentowane badanie PREMIUM jest cennym uzupełnieniem dotychczasowych rozważań nad związkiem PFO i migreny. Osobiście skłaniam się do uznania istnienia takiego związku w generowaniu napadu migreny, ale sprawa wymaga dalszego gromadzenia materiałów i dłuższej obserwacji większych grup pacjentów.

Prof. dr hab. med. Adam Stępień

Piśmiennictwo

[1] Tatlidede AD, Oflazoglu B, Celik SE, Anadou U, Forta H. Prevalence of patent foramen ovale in patients with migraine. Agri 2007;19:39 – 42.

[2] Carod-Artal FJ, da Silveira Ribeiro L, Braga H, Kummer W, Mesquita HM, Vargas AP. Prevalence of patent foramen ovale in patients with and without aura compared with stroke patients. A transcranial Doppler study. Cephalalgia 2006;26: 934-939.

[3] Penther P. Patent foramen ovale: an anatomical study. Apropos of 500 consecutive autopsies. Arch.Mal.Coeur Vaiss. 1994;87:15-21.

[4] Fisher DC, Fisher EA, Buddi JH. The incidence of patent poramen ovale in 1,000 consecutive patients. A contrast transeosynophageal echocardiography study. Chest 1995;107:1504-1509.

[5] Sztajzel R., Genoud D., Roth S., Mermillod B., Le Floch-Pohr J. Patent Foramen Ovale, a Possible Cause of Symptomatic Migraine: A Study of 74 Patients with Acute Ischemic Stroke. Cerebrovasc Dis. 2002; 13: 102-106.

[6] Domitrz I, Mieszkowski J, Kwieciński H. Występowanie drożnego otworu owalnego u pacjentów z migreną. Neur. Neurochir. Pol. 2004; 38, 2: 89-92.

[7] Anzola G.P., Magoni M., Guindani M., Rozzini L., Dalla Volta G. Potential source of cerebral embolism in migraine with aura. Neurology 1999; 52:1622-1625.

[8] Angeli S., Carrera P., Del Sette M. i wsp. Very High Prevalence of Right-to-Left Shunt on Transcranial Doppler in an Italian Family with Cerebral Autosomal Dominant Angiopathy with Subcortical Infarcts and Leucoencephalopathy. Eur Neur. 2001; 46: 198-201.

[9] Schoenen J, Magis D, Fumal A, Bolla M, Gerard P, Damas F. Prevalence of patent foramen ovale and MRI white matter lesions in migraine with aura. Cephalalgia 2007;27:578.

[10] Trabattoni D, fabbiocchi F, Monstorsi P. Sustained long-term benefit of patent foremen ovale closure on migraine. Cateterization and cardiovascular Interventions 2011;77:570-574.

[11] Rigatelli G. Braggion G, Aggio S, Chinaglia M, Cardaioli P. Primary patent foramen ovale closure to relieve severe migraine. Ann Intern Med 2006; 144:458-460.

[12] Papa M, Gaspardone A, Fracasso G, Ajello S, Gioffre G, lamele M, lani C, Margonato A. Ususefulness of transcatheter patent foramen ovale closure in migraineurs with moderate to large right - to - left shunt and instrumental evidence of cerebrovascular damage. Am J Cardiol 2009;104:434-9.

[13] Dowson A, Mullen MJ, Peatfield R, Muir K, Khan AA, Wells C, Lipscombe SL, Rees T, De Giovanni JV, Morrison WL, Hildick-Smith D, Elrington G, Hillis WS, Malik IS Rickardas A. Migraine lntervention With STARFIex Technology (MIST) trial a prospective, multicenter, double-blind, sham-controlled trial to evaluate the effectiveness of patent foramen ovale closure with STARFIex septal repair implant to resolve refractory migraine headache. Circulation 2008; 117:1397-404.