Klopidogrel plus aspiryna vs. tylko aspiryna w leczeniu przemijających napadów niedokrwienia mózgu i ostrej fazy małego udaru niedokrwiennego mózgu: przegląd systematyczny i meta-analiza

  1. 2018 Dec 18;363:k5108. doi: 10.1136/bmj.k5108.

(Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for acute minor ischaemic stroke or high risk transient ischaemic attack: systematic review and meta-analysis.)

Hao Q, Tampi M, O'Donnell M, Foroutan F, Siemieniuk RA, Guyatt G.

Dokonano analizy badań prowadzonych nad skutecznością i bezpieczeństwem leczenia ostrego przemijającego niedokrwienia mózgu TIA (transient ischaemic attack) i małych udarów mózgu przy zasyosowaniu jedynie aspiryny w porównaniu do leczenia skojarzonego aspiryny w połaczeniu z klopidrogelem. Do oceny wybrano wszystkie badania kliniczne dostępne w bazach Medline, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane Library, ClinicalTrials.gov, WHO website, PsycINFO oraz dostępnych w literaturze do lipca 2018 roku. Oceny wyników badań dokonywały dwie grupy niezależnych badaczy w celu doboru jednakowych punktów końcowych badań i oceny ich wyników. Zidentyfikowano trzy badania, które spełniały kryteria badań randomizowanych i kontrolowanych, w których brało udział 10 447 pacjentów. Wykazano w nich że w porównaniu z zastosowaniem jedynie aspiryny, terapia łączona aspiryny i klopidogrelu zastosowana w pierwszych dwudziestu czterech godzinach zmniejszała ryzyko nawrotowego udaru niezakończonego zgonem (RR (relative risk) 0.70, 95% CI (confidence interval) 0.61 do 0.80, I2=0%, całkowita redukcja ryzyka (absolute risk reduction) 1.9%, - co stanowiło dowód wysokiej wiarygodności). Wyniki te pozostawały bez wpływu na całkowitą liczbę zgonów (1.27, 0.73 do 2.23, I2=0%, średni poziom wiarygodności  z nieznacznie wzrastajacym ryzykiem umiarkowanych i  poważnych krwawień wewnątrzczaszkowych (1.71, 0.92 do 3.20, I2=32%, całkowite rzyzko wzrosło o 0.2%, dowód o umiarkowanym poziomie wiarygodności). Większość incydentów krwotocznych występowała w ciągu pierwszych 10 dni od randomizacji, oczekiwanie występowania jakichkolwiek korzyści z takiej terapii po 21 dniach jest mało prawdopodobne. Zatem podwójna terapia z aspiryny i klopidogrelu zastosowana w pierwszych dwudziestu czterech godzinach od wystąpienia TIA lub małego udaru mózgu i kontynuowana do dwudziestu jeden dni redukuje wystąpienie kolejnego poważnego udaru u 20 na 1000 chorych doznających takiego epizodu chorobowego, z jednoczesnym wystąpieniem umiarkowanego lub poważnego krwawienia wewnątrzczaszkowego u 2 chorych na 1000 osób tak leczonych. Zaprzestanie tak prowadzonej terapii po 21 dniach i co możliwe najwcześniej po 10 dniach od jej rozpoczęcia przynosi chorym najwięcej korzyści i związane jest z najmniejszym ryzykiem krwawienia.

Komentarz

Prezentowana analiza jest niezmiernie istotna z klinicznego punktu widzenia i choć opublikowana przed kilkoma dniami - w grudniu ub. roku znalazła już przełożenie na rekomendacje i zalecenia, które opublikowane zostały w British Medical Journal (BMJ. 2018 Dec 18;363:k5130. doi: 10.1136/bmj.k5130.- Dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel for acute high risk transient ischaemic attack and minor ischaemic stroke: a clinical practice guideline). Dotychczasowe rekomendacje zakładały prowadzenie leczenia jednym z tych leków, a u chorych z grupy wysokiego ryzyka zakrzepowo - zatorowego dodatkowo stosowanie terapii przeciwkrzepliwej przy użyciu heparyny drobnocząsteczkowej. Wynika to z faktu, że prawdopodobieństwo kolejnego udaru mózgu jest wyższe niż zawału lub innego powikłania naczyniowego. Zalecenia dotyczące profilaktyki wtórnej w udarze niedokrwiennym nieznacznie różnią się od tych jakie obowiązują u chorych po zawale serce. W obu przypadkach chorobowych eliminacja czynników ryzyka występowania chorób sercowo – naczyniowych w tym zwłaszcza redukcja nadciśnienia tętniczego, normalizacja poziomu glukozy we krwi, zaprzestanie spożywania nadmiernych ilości alkoholu i palenia tytoniu ma znaczenie niezmiernie istotne na dalszy przebieg choroby. Utrzymanie ich w granicach normy zapobiega znacznie większej ilości udarów mózgu niż profilaktyka przeciwpłytkowa. U chorych będących w grupie niskiego ryzyka wystąpienia ponownego incydentu sercowo – naczyniowego, zwłaszcza udaru mózgu rekomendowane było stosowanie aspiryny lub klopidogrelu ewentualnie aspiryny wraz z dipirydamolem o przedłużonym uwalnianiu. Leczenie skojarzone dwoma lekami przeciwpłytkowymi możliwe było do stosowania u chorych wysokiego ryzyka wystąpienia ponownego incydentu sercowo naczyniowego tj. u osób z dużym obciążeniem chorób naczyniowych i bezpośrednio po stentowaniu naczyń wieńcowych i w ostrej chorobie wieńcowej.  Ponadto w przypadku udaru mózgu możliwość taka była jedynie u chorych z niestabilną blaszką miażdżycową w obrębie tętnic szyjnych. W historycznym już badaniu MATCH po stosowaniu terapii łączonej po 18 miesiącach nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic na korzyść stosowania dwóch leków przeciwpłytkowych w profilaktyce udaru mózgu lub zawału mięśnia serca. Odnotowywano natomiast dwukrotnie większe ryzyko poważnych krwawień wewnątrzczaszkowych zakończonych zgonem.

Także w innym badaniu (CURE) nie wykazano korzyści z stosowania leczenia dwoma lekami przeciwpłytkowymi ponad skuteczność samego kwasu acetylosalicylowego, przy jednoczesnym wzroście powikłań krwotocznych. W badaniu tym skumulowane względne ryzyko udaru mózgu, zawału lub zgonu z powodu incydentu naczyniowego ulegało zmniejszeniu o 20%. Ryzyko wystąpienia samego udaru mózgu ulegało zmniejszeniu o 14%, przy jednoczesnym wzroście dużych krwawień o 38% w porównaniu do osób leczonych tylko kwasem acetylosalicylowym. W badaniach tych okres leczenia był jednak długi wynoszący wiele miesięcy. Ryzyko powikłań krwotocznych wzrastało wraz z czasem stosowania leczenia dwoma preparatami. Także w kolejnym badaniu - CHARISMA nie wykazano przewagi terapii łączącej kwas acetylosalicylowy wraz z klopidogrelem w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu. Zmniejszenie występowania incydentów sercowo – naczyniowych było mniejsze o 7,3% przy stosowaniu terapii dwulekowej vs. 6,8% przy zastosowaniu jedynie monoterapii kwasem acetylosalicykowym, przy jednoczesnym wzroście ciężkich powikłań krwotocznych (1,7% vs. 1.3%). Odnotowano równocześnie wzrost liczby zgonów z powodu chorób układu krążenia do 3,9% vs. 2,2%. We wnioskach skłaniano się do zalecenia terapii dwoma lekami jedynie u chorych z licznymi czynnikami ryzyka ale bez wcześniej przebytego incydentu naczyniowego. Badania te legły u podstaw opracowywania aktualnych wytycznych i rekomendacji towarzystw neurologicznych na całym świecie, w tym w Polsce.

W tym momencie warto przypomnieć badanie ASE (Aspirin and Carotid Artery Endarteriectomy), w którym nie wykazano wyższości wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego – 1300 mg ponad tą jaką uzyskuje się po zastosowaniu dawki 75 mg u chorych ze zwężeniem tętnic szyjnych wewnętrznych. Rezultaty badania pokazały prawie płaski przebieg linii dawka – odpowiedź, przy jednoczesnym wykazaniu wzrostu powikłań krwotocznych po aspirynie wraz ze wzrostem jej dawki.  W innym badaniu CARESS oceniającym skuteczność terapii dwulekowej u chorych z objawową stenozą tętnicy szyjnej wewnętrznej wykazano zmniejszenie liczby mikrozatorów mózgowych u chorych tak leczonych.

 Mataanaliza z 21 badań klinicznych przeprowadzonych na 18 tysiącach chorych oceniających korzyści z zastosowania leków przeciwpłytkowych w profilaktyce wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu wykazała redukcję ilorazu prawdopodobieństwa zgonu z powodu udaru o 28%, a udaru niezakończonego zgonem o 16%. Korzyści płynące z ich stosowania są zatem jednoznaczne. W tym momencie trzeba zaznaczyć, że inny lek przeciwpłytkowy  ticlopidyna nie jest zalecany w profilaktyce wtórnej udaru mózgu. W badaniach nie wykazano wyższości terapeutycznej ponad tą jaką odnotowuje się po kwasie acetylosalicylowym, przy równocześnie znacznie wyższych kosztach leczenia. W badaniu CAPRI, w którym brało udział ponad 20 tyś. chorych będących po udarze mózgu, zawale serca lub innym incydencie sercowo – naczyniowym porównywano skuteczność omawianych dwóch leków - kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu. Po dwóch latach obserwacji wykazano niewielką, lecz statystycznie istotną większą korzyść po stosowaniu klopidogrelu niż aspiryny. Ale w grupie chorych będących po udarze mózgu odnotowano nieistotne statystycznie zmniejszenie ryzyka ponownego udaru mózgu (o 8%). W badaniu tym dowiedziono korzystniejszy wpływ klopidogrelu stosowanego u chorych będących po zawale serca niż u chorych po udarze mózgu.  

Stosowanie terapii dwulekowej w profilaktyce chorób naczyniowych jest stale badane i oceniane. Tematyce tej poświęcono liczne analizy i badania kliniczne, nie sposób je wszystkie omawiać. Nie omawiałem tu badań porównawczych kwasu acetylosalicylowego vs. dipirydamol i terapii łączonej tymi lekami. Stanowi to bowiem odrębne zagadnienie. Wspomnę tylko, że w kluczowym badaniu ESPS-2 dowiedziono prawie dwukrotne zmniejszenie częstości występowania kolejnych udarów po leczeniu dwoma lekami. Rezultaty te potwierdzono w badaniu ESPRIT, w którym po leczeniu skojarzonym dipirydamolem z kwasem acetylosalicylowym odnotowano 20% redukcję występowania incydentów sercowo – naczyniowych. Leczenie to wiązało się jednak z 31% wzrostem występowania powikłań zmuszających do zaprzestania terapii. W innym badaniu – PROFESS korzyści takich nie odnotowano, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku powikłań krwotocznych. Omawiane badania spowodowały, że terapia skojarzona nie jest powszechnie akceptowana i zalecana jedynie u wybranych chorych z grup wysokiego ryzyka nawrotów udaru mózgu. Prezentowane badanie różni od nich czas obserwacji. Krótkookresowe ryzyko powikłań krwotocznych jest znikome, przy wyraźnych korzyściach w zapobieganiu występowania ponownych incydentów niedokrwiennych. Przedstawione wyniki leczenia kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem we wczesnym okresie po TIA i małym udarze niedokrwiennym mózgu stanowią obiecującą perspektywę dla chorych.

Prof. Adam Stępień
Klinika Neurologii WIM