Nowości w neurologii 02.2014

Wzrost stężenia peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP) pomiędzy napadami bólu u pacjentów z migreną przewlekłą

Eva Cernuda-Morollón, Davinia Larrosa, César Ramón, Juan Vega, Pablo Martínez-Camblor, Julio Pascual,

Neurology 2013;81:1191–1196

Podjęto badanie oceniające stężenie peptydu zależnego od genu kalcytoniny ((ang. calcitonine gene related peptide, CGRP) pomiędzy napadami bólu głowy u pacjentów z migreną przewlekłą (MP).

Do badania włączono kobiety w wieku powyżej 17 lat chorujące na MP. Grupę odniesienia stanowiły kobiety w odpowiednim wieku I odpowiednio  długo trwającą migreną epizodyczną oraz pacjenci z klasterowym bólem głowy będący w okresie wolnym od bólu. Stężenie peptydu CGRP oceniano z krwi żylnej pobieranej z żyły łokciowej przy zastosowaniu metody enzymatycznej ELISA. Dzień przed pobraniem krwi pacjenci nie przyjmowali żadnych leków. Z powodów etycznych leczenia porofilaktycznego u pacjentów z MP nie przerywano. Krew pobrano do 103 kobiet z MP, 31 kobiet zdrowych, od 43 z migreną epizodyczną oraz 14 chorych z klasterowym bólem głowy. Stężenie CGRP było statystycznie znamiennie wyższe u kobiet z MP (74.90 pg/mL) w porównaniu do stężenia uzyskanego od kobiet zdrowych (33.74 pg/mL), kobiet z migreną epizodyczną (46.37 pg/mL), oraz pacjentów z epizodyczną postacią klasterowego bólu głowy (45.87 pg/mL). Poziom CGRP w zakresie od 43.45 do 58.22 pg/mL optimalizował czułość I specyficzność dla MP w porównaniu do grupy kontrolnej i chorych na migrenę w jej postaci epizodycznej. W grupie MP stężenie CGRP było wyraźnie wyższe u kobiet z migreną z aura w wywiadzie niż u kobiet doświadczających migreny bez aury. Zmienność dotycząca wieku, nadużywania leków przeciwbólowych, występowania depresji, fibromialgii czynników ryzyka chorób sercowo – naczyniowych, stosowania tryptanów lub leków stosowanych w leczeniu profilaktycznym nie miało wpływu na uzyskane wyniki analizy stężenia peptydu CGRP. We wnioskach autorzy badania stwierdzili, że wzrost stężenia peptydu CGRP mierzonego we krwi obwodowej pomiędzy napadami migreny przy braku bieżącego oddziaływania leków może być biomarkerem pomagającym w rozpoznaniu migreny przewlekłej.

Komentarz

Migrena jest chorobą przewlekłą ujawniającą się okresowo napadami bólu wraz z objawami towarzyszącymi, do których zaliczmy nadwrażliwość na dźwięki, światło, nudności i wymioty, nasilającymi się podczas ruchu. Choroba występuje w dwóch postaciach klinicznych: epizodycznej i przewlekłej. W zmodyfikowanych w ubiegłym roku przez Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy kryteriach rozpoznawania migreny przewlekłej wymagane jest występowanie u chorego co najmniej piętnastu dni z bólem głowy w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, przy czym przez osiem dni ból musi odpowiadać kryteriom rozpoznawczym dla migreny epizodycznej z aurą lub bez niej. Jak dotychczas nie jest znany żaden obiektywny wykładnik choroby; nie ujawnia bowiem specyficznych zmian morfologicznych ani biochemicznych. Postęp w badaniach nad patogenezą migreny jaki dokonał się w latach dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku ujawnił, że podczas napadu z zakończeń czuciowych nerwu trójdzielnego uwalnianych jest szereg peptydów do naczyń mózgowych, w tym peptyd zależny od genu kalcytoniny. Powodują one powstanie tzw. procesu neurogennego zapalenia, któremu przypisywana jest kluczowa rola w rozwoju napadu. W licznych badaniach dowiedziono, że okołonaczyniowe, niezmielinizowane włókna czuciowe C pochodzące z nerwu trójdzielnego i z pierwotnych neuronów czuciowych odcinka szyjnego rdzenia kręgowego zawierają naczynioaktywne neuropeptydy w tym właśnie peptyd zależny od genu kalcytoniny, substancję P (SP), NOS i naczynioaktywny peptyd jelitowy (ang. vasoactive intestinal peptide, VIP) oraz neurokininę A. Stymulacja elektryczna zwoju nerwu trójdzielnego skutkuje uwalnianiem do łożyska naczyniowego ido ściany naczynia tych neuropeptydów. W konsekwencji powstaje lokalny odczyn zapalny z wynaczynieniem surowicy i rozszerzeniem naczyń tętniczych. Rozwój bólu jest konsekwencją ośrodkowych procesów nocyceptywnych związanych z pobudzeniem jądra nerwu trójdzielnego. W czasie napadu migreny w surowicy stwierdzono wzrost stężenia CGRP, bez zmiany stężenia SP.[i] Wartość uwalnianego CGRP ulega normalizacji po leczeniu napadu migreny tryptanami.[ii],[iii] Przypuszcza się, że peptyd ten odpowiedzialny jest także za rozwój ośrodkowej sensytyzacji. Jego dożylne podanie chorym na migrenę wywołuje napad choroby.[iv] Neurony zawierające włókna uwalniające CGRP unerwiają tylną część jamy czaszki, co może to tłumaczyć rozwijanie się postępującej korowej depolaryzacji w tej części mózgu. W zwoju trójdzielnym dominują włókna CGRP – immunoreaktywne (40% wszystkich komórek neuronalnych). Inne neurony stanowią mniejszość, SP – 18%, NOS – 15%, a PACAP 20%.[v] Ich pobudzenie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych, zwiększeniem przepływu mózgowego oraz wynaczynieniem białek i aktywacją płytek krwi. W badaniach klinicznych odnotowano, że w czasie napadu migreny wzrost stężenia CGRP w żyle szyjnej następuje równolegle z nasilaniem się bólu.[vi],[vii] Trzeba zaznaczyć, że jego uwalnianie nie jest specyficzne wyłącznie dla migreny. Następuje także podczas bólu głowy Hortona i napadów hemikranii ciągłej.[viii] Peptyd ten rozszerza naczynia krwionośne, nie jest odpowiedzialny za proces wynaczynienia peptydów w obrębie opony i tkanek unerwianych przez nerw trójdzielny.[ix] Działanie takie wykazuje SP powodując wynaczynienie białek z postkapilarnych naczyń żylnych opony podczas napadu bólu głowy.[x] Uwalnianie peptydu CGRP odbywa się w systemie zależnym od histaminy poprzez presynaptyczne receptory H3 umiejscowione na zakończeniach włókien czuciowych.[xi]

Migrena jest chorobą przewlekłą ujawniającą się okresowo napadami bólu wraz z objawami towarzyszącymi, do których zaliczmy nadwrażliwość na dźwięki, światło, nudności i wymioty, nasilającymi się podczas ruchu. Choroba występuje w dwóch postaciach klinicznych: epizodycznej i przewlekłej. W zmodyfikowanych w ubiegłym roku przez Międzynarodowe Towarzystwo Bólów Głowy kryteriach rozpoznawania migreny przewlekłej wymagane jest występowanie u chorego co najmniej piętnastu dni z bólem głowy w miesiącu przez co najmniej trzy miesiące, przy czym przez osiem dni ból musi odpowiadać kryteriom rozpoznawczym dla migreny epizodycznej z aurą lub bez niej. Jak dotychczas nie jest znany żaden obiektywny wykładnik choroby; nie ujawnia bowiem specyficznych zmian morfologicznych ani biochemicznych. Postęp w badaniach nad patogenezą migreny jaki dokonał się w latach  dziewięćdziesiątych ubiegłego wieku ujawnił, że podczas napadu z zakończeń czuciowych nerwu trójdzielnego uwalnianych jest szereg peptydów do naczyń mózgowych, w tym peptyd zależny od genu kalcytoniny. Powodują one powstanie tzw. procesu neurogennego zapalenia, któremu przypisywana jest kluczowa rola w rozwoju napadu.  W licznych badaniach dowiedziono, że okołonaczyniowe, niezmielinizowane włókna czuciowe C pochodzące z nerwu trójdzielnego i z pierwotnych neuronów czuciowych odcinka szyjnego rdzenia kręgowego zawierają naczynioaktywne neuropeptydy w tym właśnie peptyd zależny od genu kalcytoniny, substancję P (SP), NOS i naczynioaktywny peptyd jelitowy (ang. vasoactive intestinal peptide, VIP) oraz neurokininę A. Stymulacja elektryczna zwoju nerwu trójdzielnego skutkuje uwalnianiem do łożyska naczyniowego ido ściany naczynia tych neuropeptydów. W konsekwencji powstaje lokalny odczyn zapalny z wynaczynieniem surowicy i rozszerzeniem naczyń tętniczych. Rozwój bólu jest konsekwencją ośrodkowych procesów nocyceptywnych związanych z pobudzeniem jądra nerwu trójdzielnego. W czasie napadu migreny w surowicy stwierdzono wzrost stężenia CGRP, bez zmiany stężenia SP.[i] Wartość uwalnianego CGRP ulega normalizacji po leczeniu napadu migreny tryptanami.[ii],[iii] Przypuszcza się, że peptyd ten odpowiedzialny jest także za rozwój ośrodkowej sensytyzacji. Jego dożylne podanie chorym na migrenę wywołuje napad choroby.[iv] Neurony zawierające włókna uwalniające CGRP unerwiają tylną część jamy czaszki, co może to tłumaczyć rozwijanie się postępującej korowej depolaryzacji w tej części mózgu. W zwoju trójdzielnym dominują włókna CGRP – immunoreaktywne (40% wszystkich komórek neuronalnych). Inne neurony stanowią mniejszość, SP – 18%, NOS – 15%, a PACAP 20%.[v] Ich pobudzenie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych, zwiększeniem przepływu mózgowego oraz wynaczynieniem białek i aktywacją płytek krwi. W badaniach klinicznych odnotowano, że w czasie napadu migreny wzrost stężenia CGRP w żyle szyjnej następuje równolegle z nasilaniem się bólu.[vi],[vii] Trzeba zaznaczyć, że jego uwalnianie nie jest specyficzne wyłącznie dla migreny. Następuje także podczas bólu głowy Hortona i napadów hemikranii ciągłej.[viii]

Peptyd ten rozszerza naczynia krwionośne, nie jest odpowiedzialny za proces wynaczynienia peptydów w obrębie opony i tkanek unerwianych przez nerw trójdzielny.[ix] Działanie takie wykazuje SP powodując wynaczynienie białek z postkapilarnych naczyń żylnych opony podczas napadu bólu głowy.[x] Uwalnianie peptydu CGRP odbywa się w systemie zależnym od histaminy poprzez presynaptyczne receptory H3 umiejscowione na zakończeniach włókien czuciowych.[xi]

1 2