Nowości w neurologii 02.2014

Antagoniści receptora dla neurokininy A hamuja w warunkach doświadczalnych proces neurogennego zapalenia, jednak nie wykazują działania przeciwmigrenowego[xii],[xiii],[xiv]. Wszystkie neurony w obrębie zwoju trójdzielnego, które zawierają SP, mają także CGRP, ale tylko niewiele ponad połowa neuronów zawierających CGRP ma także SP.[xv] W uwalnianie CGRP zaangażowane są także receptory 5HT1D. Receptory 5HT1B kontrolują uwalnianie zarówno SP jak i CGRP. Badania immunohistochemiczne ujawniły, że w zwoju trójdzielnym receptory te rozmieszczone są w sąsiedztwie neuronów zwierających glutaminian, przez co oddziaływają na transmisję nocyceptywną.[xvi] Wzmożone uwalnianie peptydu CGRP stwierdzono zarówno podczas napadu migreny, jak i klasterowego bólu głowy, a w badaniach doświadczalnych w następstwie elektrycznej stymulacji nerwu trójdzielnego.[xvii] Poziom ten normalizuje się po zastosowaniu ergotaminy i sumatryptanu.[xviii] Podwyższony poziom tego peptydu odnotowuje się także u chorych pomiędzy napadami migreny.[xix] CGRP jest jednym z najsilniejszych, znanych peptydów o działaniu naczyniorozszerzającym. Jego udział w utrzymywaniu stałego tonusu naczyniowego jest jednak znikomy.[xx] Dotychczasowe badania na zwierzętach jak na zdrowych ochotnikach dowodzą, że przeciwmigrenowe działanie antagonistów CGRP nie jest związane z ich działaniem obkurczającym naczynia.[xxi] Włókna zwierające ten peptyd zlokalizowane są zarówno w zwoju, nerwie jak i jądrze nerwu trójdzielnego ( w jego włóknach C i A-delta). Do jego uwolnienia z zakończeń nerwowych dochodzi głównie podczas reakcji zapalnych. Znane są dwa typy receptorów dla tego peptydu, pierwszy CLR, drugi tzw. receptor dodatkowy RAMP (ang. - receptor - R, activity - A, modifying - M, protein - P), posiadający trzy podtypy 1, 2, i 3. Rozmieszczone są one m.in. w naczyniach oponowych.[xxii] Badania immunoradiograficzne z zastosowaniem [125]CGRP in vitro jak i in vivo ujawniły ekspresję mRNA dla receptorów CLR and RAMP1.[xxiii],[xxiv] Znanych jest kilka związków o działaniu antagonistycznym w stosunku do receptora CGRP. Część z nich znajduje się w badaniach klinicznych jako leki przeciwmigrenowe.[xxv] Z dotychczasowych publikacji wynika, że ich siła działanie jest jednak mniejsza niż tryptanów. Wyniki prezentowanej pracy wskazują, że być może będziemy wreszcie dysponowali biochemicznym markerem migreny.

 

Prof. dr hab. n. med. Adam Stępień

[i] Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol 1990;28:183–187.

[ii] Goadsby PJ, Edvinsson L. The trigeminovascular system and migraine: studies characterizing cerebrovascular and neuropeptide changes seen in humans and cats. Ann Neurol 1993;33:48–56.

[iii] Stępień A, Jagustyn P, Trafny A, Widerkiewicz K. Hamujący wpływ agonistów receptora serotoninowego 5HT1B/D na stężenie peptydu zależnego od genu kalcytoniny w napadzie migreny.Neurologia i Neurochirurgia Polska, 2003, 5, 1013 – 1023.

[iv] Lassem LH, haderslev PA, Jacobson VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia 2002, 22, 64 – 61.

[v] Edvinsson L. Sensory nerves in man and their role in primary headaches. Cephalalgia 2001;21:761–764.

[vi] Edvinsson L., Suzuki N., Shimizu T. i wsp.: Tracing of Nitric Oxide Synthase - Containing Fibres in the Cerebral Circulation : Coexistence with CGRP, Substance P and VIP. Cephalalgia, 1995, 15, supl.14, 110.

[vii] Lauritzen M., Hansen A.J.: The effect of glutamate receptor blocade on anoxic depolarization and cortical spreading depression. J. Cereb. Blood Flow Metab., 1992, 12, 223-229.

[viii] Goadsby PJ. Calcitonin gene - related peptide antagonists as treatments of migraine and other primary headaches. Drugs 2005;65:2557-67.  

[ix] Markowitz S, Saito K, Moskowitz MA. Neurogenically mediated leakage of plasma protein occurs from blood vessels in dura mater but not brain. J Neurosci 1987;7:4129–4136.

[x] Dimitriadou V, Buzzi MG, Theoharides TC, Moskowitz MA. Ultrastructural evidence for neurogenically mediated changes in blood vessels of the rat dura mater and tongue following antidromic trigeminal stimulation. Neuroscience 1992;48:187–203.

[xi] Ohkubo T., Shibata M., Inoue M. i wsp.: Regulation of Substance P release mediated via prejunctional histamine H3 receptors. Eur. J. Pharmacol., 1995, 273, 83-88.

[xii] Phebus LA, Johnson KW, Stengel PW, Lobb KL, Nixon JA, Hipskind PA. The non-peptide NK-1 receptor antagonist LY303870 inhibits neurogenic dural inflammation in guinea pigs. Life Sci 1997;60:1553–1561.

[xiii] Polley JS, Gaskin PJ, Perren MJ, Connor HE, Ward P, Beattie DT. The activity of GR205171, a potent non-peptide tachykinin NK1 receptor antagonist, in the trigeminovascular system. Regul Pept 1997;68:23–29.

[xiv] Diener HC. RPR100893, a substance-P antagonist, is not effective in the treatment of migraine attacks. Cephalalgia 2003;23:183–185.

[xv] Sun RQ, Lawand NB, Willis WD. The role of calcitonin gene-related peptide (CGRP) in the generation and maintanence of mechanical allodynia and hyperalgesia in rats after intradermal injection of cpsaicin. Pain 2003;104:201 – 208.

[xvi] Ma QP,Hill R, Sirinathsinghji D, Colocalization of CGRP with 5HT1B/1D receptors and substance P in trigeminal ganglion neurons in rats. Eur J Neurosci 2001;13:2099 – 2104.

[xvii] Stępień A, Jagustyn P, Trafny A. Hamujący wpływ rizatryptanu na uwalnianie peptydu zależnego od genu kalcytoniny w  migrenie. Neurol. Neurochir. Pol 2003;5:1013 – 1023.

[xviii] Buzzi MG, Carter WB, Shimizu T, Heath H, Moskowitz MA. Dihydroergotamine and sumatriptan attenuate levels of CGRP in plasma in rat superior saggital sinus during electrical stimulation of the trigeminal ganglion. Neuropharmacology. 1991;30:1193–1200.

[xix] Ashina M, Bendtsen L, Jensen R, Schifter S, Olesen J. Evidence for increased plasma levels of calcitonin gene related peptide in migraine outside of attacks. Pain. 2000;86:133–138.

[xx] Brain SD. Calcitonin gene related peptide (CGRP) antagonists: Blockers of neuronal transmission in migraine. Brit J Pharmacol. 2004;142:1053–1054.

[xxi] Petersen KA, Birk S, Lassen LH, Kruuse C, Jonassen O, Olesen J. The novel CGRP-antagonist, BIBN4096BS does not affect cerebral hemodynamics in healthy volunteers. Cephalalgia. 2003;23:729.

[xxii] Oliver KR, Wainwright A, Edvinsson L, Pickard JD, Hill RG. Immunohistochemical localization of calcitonin receptor-like receptor and receptor activity-modifying proteins in the human cerebral vasculature. J Cereb Blood Flow Metab. 2002;22:620–629.

[xxiii] Williamson DJ, Hargreaves RJ, Hill R, Shepheard SL. Intravital microscope studies on the effects of neurokinin agonists and calcitonin gene-related peptide on dural blood vessel diameter in anaesthetized rat. Cephalalgia. 1997;17:518–524.

[xxiv] Edvinsson L, Alm R, Shaw D, et al. Effect of the CGRP receptor antagonist BIBN4096BS in human cerebral, coronary and omental arteries and in SK-N-MC cells. Eur J Pharmacol. 2002;434:49–53.

[xxv] Olesen J, Diener HC, Husstedt IW, Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment  of migraine. N Engl J Med. 2004;350:1104 – 1110.

1 2