Nowości w neurologii 02.2015

Przeszczep autologicznych komórek macierzystych w stwardnieniu rozsianym. Badanie fazy II

(Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. A phase II trial)

Giovanni L. Mancardi, Maria P. Sormani, Francesca Gualandi, Albert Saiz, Eric Carreras, I wsp.

Neurology 2015;84:1–8

Celem badania była ocean skuteczności leczenia stwardnienia rozsianego (MS) przy zastosowaniu przeszczepu autologicznych komórek macierzystych (AHSCT) w porównaniu do mitoksantronu mierzona aktywnością choroby w badaniu rezonansu magnetycznego. W tym celu zaplanowano randomizowane, kontrolowane badanie fazy II w grupie chorych z postacią rzutowo remisyjną stwardnienia rozsianego, u których odnotowano postęp niepełnosprawności mierzony w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale) pomimo stosowania konwencjonalnego leczenia i u których w badaniu z zastosowaniem rezonansu magnetycznego odnotowano minimum jedno ognisko wzmacniające się po kontraście gadolinium (Gd+). Pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej intensywną immunosupresję (mobilizacja z zastosowaniem cyklofosfamidu i filgrastimu, karmustyny, cytozynoarabinozydu, etopozydu, melfalanu, i anty-tymocytowej globuliny) a następnie leczonej z zastosowaniem AHSCT lub do grupy otrzymującje jedynie mitoksantron (MTX) w dawce 20 mg co miesiąc przez okres 6 miesięcy. Pierwszoplanowym punktem końcowym badania była liczba nowych ognisk w czasie T2 odnotowywanych w badaniu rezonansem magnetycznym w okresie czterech lat od randomizacji. Drugim punktem końcowym była liczba nowych ognisk wzmacniających się po podaniu gadolinium w rezonansie magnetycznym, roczna liczba rzutów oraz postęp niepełnospawności mierzony w skali EDSS. Ocenie podlegało także bezpieczeństwo i tolerancja tak prowadzonego leczenia. Do badania zakwalifikowano 21 chorych, z których 17 miało wykonane badanie MRI po okresie czterech lat. Leczenie z zastosowaniem AHSCT redukowało o 79% więcej liczbę nowych ognisk w czasie T2 zależnym w porównaniu do MTX (rate ratio 0.21, p=0.00016). Leczenie to bardziej zmniejszało liczbę ognisk Gd+ oraz roczny wskaźnik rzutów. Nie odnotowano różnicy w postępie niepełnosprawności. We wniosku autorzy stwierdzili że leczenie z zastosowaniem autologicznych komórek macierzystych w stwardnieniu rozsianym jest skuteczniejsze niż leczenie mitoksantronem. Badanie to jest zarejestrowane pod akronimem EUDRACT No. 2007-000064-24.

 

Komentarz

 

 

W leczeniu stwardnienia rozsianego dokonał się znaczący postęp w ostatnich dwóch dekadach. Przełomem było wprowadzenie do terapii interferonów i octanu glatilameru. Leki te zredukowały liczbę rzutów choroby o blisko jedną trzecią i spowolniły postęp niepełnosprawności chorych. Kolejne leki takie jak fingolimod, tekwidera, natalizumab czy alemtuzumab okazały się jeszcze skuteczniejsze i obecnie uznawane są za najskuteczniejsze w zwalczaniu choroby. Poważnym ograniczeniem w ich stosowaniu jest wąski profil bezpieczeństwa. Poszukuje się zatem nowych metod, które są zarówno bezpieczniejsze jak i skuteczniejsze w leczeniu. Od ponad dwudziestu lat trwają eksperymenty z zastosowaniem komórek macierzystych (KM) w stwardnieniu rozsianym. Przeszczep komórek macierzystych to obecnie szeroko stosowana metoda w hematologii, onkologii, transplantologii czy chirurgii rekonstrukcyjnej. Źródłem KM może być szpik kostny, mobilizowana farmakologicznie krew obwodowa, krew pępowinowa, tkanka tłuszczowa.International Society for Celluler Therapy ustaliło kryteria jakie muszą spełniać komórki by można uznać je za populację macierzystych komórek mezenchymalnych: muszą powodować ekspresję charakterystycznych antygenów, muszą dokonywać samopowielania, różnicowania (np. w tkankę chrzęstną, kostną, mięśniową czy nerwową), muszą mieć działanie immunomodulujące oraz działanie ułatwiające wszczepianie przeszczepionych komórek hematopoetycznych. Przeszczep komórek macierzystych pozwala na dostarczenie nowych pokoleń komórek do miejsc w których stare komórki obumarły. Jako elementy niezróżnicowane KM są zdolne do różnicowania i podziału, samoodnawiania oraz tworzenia bardziej wyspecjalizowanych komórek. KM można podzielić na: komórki totipotencjalne, pluripotencjalne, multipotencjalne (np. krwiotwórcze komórki macierzyste i mezenchymalne komórki macierzyste – m.in. z galarety Whartona, tkanki tłuszczowej) oraz komórki unipotencjalne. W leczeniu SM zastosowanie znalazły komórki mezenchymalne. Dotychczasowe dane wskazuję na istotną rolę KM w leczeniu SM. Są to badania doświadczalne na zwierzętach oraz badania na ludziach którzy mają choroby autoimmunologiczne i poddawani są tej terapii z powodu choroby nowotworowej. Przeszczep autologicznych komórek macierzystych (ASCT) ma potencjalnie duże znaczenie terapeutyczne głównie w postaci rzutowo remisyjnej SM (RRMS), które może prowadzić do dłuższych remisji aktywności choroby. Jakkolwiek, mechanizm działania tak prowadzonego leczenia nie jest poznany. Uważa się, że działanie KM jest wynikiem wydzielania cytokin przeciwzapalnych (m.in. IL-4, IL-10, TGF-ß) powodujących hamowanie proliferacji limfocytów T, indukcji komórek regulatorowych, procesów naprawczych w obrębie uszkodzonych tkanek. KM indukują limfocyty T, komórki prezentujące antygen, komórki NK (natural kliller), a także limfocyty B. ASCT stosowane są w leczeniu SM od 1995 roku. Celem jest uzyskanie długotrwałej remisji choroby poprzez krótko trwającą limfoablację poprzez odbudowę nowego układu immunologicznego. Początkowo metoda ta była zarezerwowana dla pacjentów z oporną na leczenie postacią wtórnie postępującą SM (SPMS), i w większości rezultaty były negatywne. Ostatecznie, ASCT została wypróbowana w postaci rzutowo remisyjnej SM i okazało się jasne że ASCT może być skuteczne i być może lecznicze. Większość chorych uzyskiwała brak aktywności choroby nawet przez długi okres czasu. W 1995 r, Burt i wsp.1 zasugerowali, na podstawie badań klinicznych i eksperymentalnych, że HSCT mogą być skuteczne w ciężkiej i agresywnej postaci RRMS. Fassas i wsp.2 w 1995 przeprowadził pierwszy przeszczep autologicznych HSCT w SPMS – ustalona postać choroby. Wniosek z pierwszych 15 leczonych chorych jaki wysuneli autorzy dowodził bezpieczeństwa i potencjalnych korzyści płynących z leczenia dla chorych (“be used with relative safety” and some evidence was found that ”this kind of therapy can suppress disease progression and reduce disability”). W 2003 r. Burt stwierdził, że leczenie to nie zapobiega progresji SM3. W następnych latach leczeniem objęto chorych z RRMS i stwierdzono, że jest ono skuteczne, zwłaszcza u osób z agresywną postacią SM. W okresie ostatnich 20 lat 20, opisano ponad 600 chorych leczonych HSCT z powodu SM4 Celem leczenia jest: ustabilizowanie choroby, uzyskanie długotrwałej poprawy – redukcji rzutów, progresji w EDSS. Istnieją jedynie pojedyncze doniesienia o stabilizacji SM po przeszczepie allogenicznym. W obserwacji długookresowej Fassas i wsp.5 u 35 chorych 15 lat po HSCT odnotowali, że u 34 z SPSM tylko 25% pozostawało w stabilnym EDSS, w tym 15% miało zmiany w MRI-Gd+, a 10% pozostawało w stanie klinicznym i radiologicznie stabilnym. W kolejnej obserwacji Burt i wsp.6 stwierdzili poprawę funkcjonalna u chorych z RRMS w okresie 2 lat o 2,5 pkt w skali EDSS. Natomiast Fagius i wsp.7 odnotował u 1 chorej z nadzwyczaj agresywną postacią RRMS po roku od leczenia całkowitą poprawę i ustąpienie objawów (!), a u 8/9 chorych z RRMS po 32 m-cach poprawa w EDSS wynosiła 3.5 pkt. Wszystkie te doniesienia wskazują, że w leczeniu SM może dokonać się kolejny wielki przełom. Korzystne efekty tak prowadzonej terapii potwierdzają także nasze skromne prowadzonych wyniki badań z własnych.

Piśmiennictwo

4. Atkins HL and Freedman MS. Hematopoietic stem cell therapy for multiple sclerosis: top 10 lessons learned. Neurotherapeutics. 2013;10: 68-76.