Nowości w neurologii 02.2017

Mechaniczna trombektomia po zastosowanym dożylnie tkankowym aktywatorze plazminogenu w porównaniu do leczenia wyłącznie tkankowym aktywatorem plazminogenu w udarze niedokrwiennym mózgu (THRACE): badanie randomizowane, kontrolowane
(Mechanical thrombectomy after intravenous alteplase versus alteplase alone after stroke (THRACE): a randomized controlled trial)

Prof. zw. dr hab. med. Adam Stępień
Wojskowy Instytut Medyczny
04 – 141 Warszawa ul. Szaserów 128

Bracard S, Ducrocq X, Mas J.L, Soudant M, Oppenheim C, Moulin, Guillemin F.
Lancet Neurol 2016; 15: 1138–47

Podawany dożylnie tkankowy aktywator plazminogenu (rt-PA) nie skutkuje uzyskaniem reperfuzji dużych naczyń tętniczych, których zamknięcie skutkowało wystąpieniem udaru niedokrwiennego mózgu. Postanowiono przeprowadzić badanie oceniające czy mechaniczna trombektomia wykonana po podanym wcześniej tkankowym aktywatorze plazminogenu poprawia stan kliniczny pacjentów w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu. W tym celu zaplanowano przeprowadzenie badania THRACE, randomizowanego, kontrolowanego w 26 ośrodkach na terenie Francji. Pacjenci w  wieku 18–80 lat, którzy doznali ostrego udaru niedokrwiennego mózgu i z zamknięciem proksymalnego odcinka tętnicy domózgowej (tętnicy szyjnej wewnętrznej, tętnicy środkowej mózgu) byli włączeni do analizy. Badanych podzielono na dwie grupy, pierwszą otrzymującą wyłącznie leczenie rt-PA (grupa IVT) i drugą otrzymującą rt-PA plus mechaniczną trombektomię (grupa IVTMT).

Tkankowy aktywator plazminogenu podawany był dożylnie w dawce 0,9 mg/kg (maximum 90 mg), z początkowym bolusem wynoszącym 10% dawki całkowitej z infuzją trwającą do 60 min u chorych w pierwszych czterech godzinach od zachorowania i następnie wykonywano trombektomii w czasie do 5 godzin od yachorowania. Okluzja naczynia była potwierdzona w badaniu tomografem komputerowym angio-CT lub w angio-MRI (magnetic resonance angiography). Randomizacji dokonywano z zastosowaniem centralnego system komputerowego  (computer-generated sequential minimisation method) i chorzy byli stratyfikowani w ośrodku. Pierwszoplanowym punktem końcowym był stosunek chorych uzyskujących funkcjonalną niezależność w 3 miesiącu, definiowaną jako liczba punktów 0–2 w modyfikowanej skali Rankina, porównywany z grupą która nie uzyskiwała takiego stanu funkcjonalnego. Drugim punktem końcowym ocenianym w badaniu była ocena bezpieczeństwa leczenia z zastosowaniem mechanicznej trombektomii u chorych w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu. Badanie THRACE jest zarejestrowane w ClinicalTrials.gov, NCT01062698.

Wyniki: pomiędzy  1 czerwca 2010, a 22 lutym 2015, zrandomizowano 414 pacjentów, do grupy pierwszej – grupa IVT 208 chorych i do grupy drugiej - IVTMT 204 chorych. Czterech pacjentów (po dwóch w każdej z grup) nie ukończyło badania, a sześciu chorych (czterech  w grupie IVT i dwóch w grupie IVTMT) z niepełnymi danymi zostało wykluczonych z analizy. 85 (42%) z 202 pacjentów będących w grupie IVT I 106 (53%) z 200 pacjentów będących w grupie IVTMT uzyskało funkcjonalną niezależność w okresie  3 miesięcy  od leczenia (odds ratio 1·55, 95% CI 1·05–2·30; p=0·028). Pomiędzy obydwoma grupami nie występowała znamienna statystycznie różnica w śmiertelności po trzech miesiącach od leczenia (24 [12%] zgonów z grupy 202 pacjentów vs 27 [13%] z grupy 206; p=0·70) ani objawowego krwawienia śródczaszkowego w okresie pierwszych 24 godzinach (4 [2%] z 185 vs 3 [2%] z192; p=0·71). Częstym objawem niepożądanym po trombektomii był kurcz naczyniowy (odnotowany u 33 [23%] pacjentów) i udar w nowym obszarze unaczynienia (u 9 [6%] chorych).

Wnioski: mechaniczna trombektomia w połączeniu z standardowym leczeniem rt-PA poprawia stan funkcjonalny chorych oceniany po trzech miesiącach od wykonania zabiegu przy nie zwiększonym odsetku zgonów. Zabieg ten powinien być rozważany u chorych w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu u których doszło do okluzji dużego naczynia domózgowego przedniego kręgu unaczynienia.

 

 Komentarz

 

Choroby naczyń mózgowych pozostają jedną z głównych przyczyn zgonów osób dorosłych. Odnotowuje się także stały wzrost liczby zgonów z tego powodu. W Unii  Europejskiej w  2013  r.  z  powodu  chorób  naczyń  mózgowych zmarło około 433 tys. osób, co stanowiło 8,7% wszystkich zgonów.[1] W Polsce liczba  hospitalizacji w  2015  r. z powodu udaru mózgu wyniosła 88 tys., a roczna liczba zgonów z powodu chorób naczyń mózgowych sięga  rocznie około 33 tys. Daje to współczynnik umieralności na  poziomie  8,1/10  tys.  mieszkańców.[2]Wysoka jest również wczesna śmiertelność chorych po udarach mózgu, w przypadku udarów niedokrwiennych wynosi ok. 20%, a w udarach krwotocznych wzrasta do ok. 50%.

Postępem w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu stało się wprowadzenie do terapii tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA – rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu) i leczenia wewnątrznaczyniowego. Tkankowy aktywator plazminogenu pozostaje jedynym lekiem o udowodnionej skuteczności w ostrym okresie udaru niedokrwiennego mózgu.[3] Istotnym jego ograniczeniem jest krótki okres czasu od zachorowania, w którym lek można bezpiecznie zastosować. W wielu krajach jest on ograniczony do 4,5 godzin od zachorowania.[4] Opóźnienie w dotarciu chorych do szpitala w optymalnym okresie terapeutycznym (ok. 1 – 3 godzin) powoduje, że tylko ok. 20% z nich jest kwalifikowanych do leczenia rt-PA, a może być ono wdrożone jedynie u 2 – 15%.[5],[6],[7] 

Nową metoda leczenia chorych z udarem niedokrwiennym mózgu jest leczenie endowaskularne (wewnątrznaczyniowe) polegające na podaniu  rt-PA  dotętniczo  (rt-PA-IA) w  miejscu  zakrzepu lub mechanicznym  udrożnieniu  naczynia  tętniczego (mechaniczna trombektomia, mechaniczna rekanalizacja). Wprowadzenie do terapii udarów niedokrwiennych zabiegów mechanicznej trombektomii stworzyło nowe możliwości poprawy stanu klinicznego i odwrócenia niekorzystnego rokowania. Próby mechanicznego usunięcia skrzepliny, głównie z proksymalnych odcinków tętnic domózgowych i wewnątrzczaszkowych tj. tętnicy szyjnej wewnętrznej, środkowej mózgu i tętnicy podstawnej podejmowane są od blisko dziesięciu lat.[8] W pierwszych badaniach niejednoznaczne rezultaty tak prowadzonego leczenia spowodowane były niedoskonałym sprzętem oraz małym doświadczeniem i wyszkoleniem personelu medycznego.[9],[10] Obecnie sytuacja ta uległa istotnej zmianie i mechaniczna trombektomia stała się rekomendowaną metodą leczenia ostrego udaru mózgu w wybranej grupie chorych i w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach posiadających doświadczenie w leczeniu endowaskularnym. Metoda ta ma wiele ograniczeń. Najważniejszym  z  nich jest wciąż krótki okres czasu od zachorowania, w którym bezpiecznie można wykonać zabieg. Obecnie wynosi on 6 godzin. Nowoczesne  trombektomy  tzw. drugiej generacji, czyli stent retriever (stentriever) to:  samorozprężalne  stenty,  np.  SOLITAIRE,  TREVO  lub urządzenia umożliwiające aspirację materiału zatorowego ze  światła  naczyń, jak  np. zestaw Penumbra. Są one skuteczniejsze, bezpieczniejsze i powodujące mniejszą liczbą powikłań krwotocznych niż wcześniej stosowane zestawy MERCI.[11],[12]

Celem prezentowanego doniesienia była ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia trombektomią mechaniczna chorych w ostrym okresie udaru niedokrwiennego mózgu w porównaniu do leczenia farmakologicznego z zastosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) w okresie pierwszych pięciu godzin od zachorowania.

Pierwsze publikowane wyniki leczenia ostrego udaru niedokrwiennego mózgu z zastosowaniem mechanicznej trombektomii wewnątrznaczyniowej dowodziły, że tak leczeni chorzy mają większa szansę na poprawę rokowania i stanu funkcjonalnego. rekanalizację uzyskiwano u 75% chorych, przy jednoczesnym 20% wzroście asymptomatycznych krwawień w obrębie ogniska udarowego.[13],[14] W kolejnych latach udokumentowano je w badaniach MERCI i  MULTIMERCI.[15],[16],[17]

Opublikowane w 2013 roku wyniki  tych  trzech dużych badań nie wykazały jednak przewagi mechanicznej  trombektomii  nad  metodami  standardowymi. Dało to podstawy do szerszej dyskusji nad przydatnością tej metody leczenia. Kolejnych pięć badań tj. MR CLEAN, REVASCAT, ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND, w których dokonano porównania skuteczność mechanicznej trombektomii w leczeniu ostrego udaru nie­dokrwiennego mózgu z leczeniem standardowym niezbicie potwierdziły, że leczenie interwencyjne istotnie zwiększa odsetek osób samodzielnych.[18],[19],[20],[21],[22]

Dotychczasowe dane wskazują, ze najwięcej korzyści z mechanicznej trombektomii odnotowują pacjenci z mniejszym deficytem neurologicznym ocenianym w skali NIHSS i mRS i z niedrożnością tętnicy środkowej mózgu.[23],[24]  Chorzy, z dużym niedowładem i zajęciem tętnicy szyjnej wewnętrznej nawet gdy po zabiegu uzyskuje się rekanalizację mają gorsze rokowanie.[25] U chorych tych częściej dochodzi do zgonu, nawet po przywróceniu perfuzji mózgu i niezależnie od stanu neurologicznego w chwili zachorowania.[26] Powikłania związane z przeprowadzeniem zabiegów trombektomii zależą od umiejscowienia skrzepliny, stanu naczynia, stosowanych przez chorego leków przed zabiegiem oraz ogólnym stanem zdrowia chorego. Do najczęstszych należą ukrwo­tocznienie ogniska udarowego (ok. 6 - 7% pacjentów), rozwarstwienie naczynia, fragmentacja zakrzepu i powstanie nowego ogniska udarowego.[27] Dotychczasowe badania wskazują, ze uzyskanie rekanalizacji naczynia jest głównym predykatorem korzystniejszego wyniku leczenia, zwłaszcza u chorych z niedrożnością tętnicy środkowej mózgu.[28],[29]

W opublikowanych wynikach badania DEFUSE-2 odsetek chorych, u których uzyskano rekanalizację w tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy środkowej mózgu był zbliżony i wynosił odpowiednio 61% i 59%.[30] Także w innych analizach odnotowano zbieżne wyniki .[31],[32]

Grupą odnoszącą najwięcej korzyści byli chory, u których w badaniu z zastosowaniem tomografii komputerowej odnotowano występowanie zaburzenia perfuzji wokół ogniska udarowego, a po zabiegu uzyskano częściową lub pełną reperfuzję.[33] Kolejne wyniki publikowanych analiz dokonane na dużych grupach chorych utrzymują, że korzyści z trombektomii zwłaszcza z zastosowaniem stent retriewerów i uzupełniającą aspiracją odnotowują wszyscy chorzy niezależnie od stanu klinicznego w chwili zachorowania.[34],[35] Po analizie danych uzyskanych z badań PROACT II (The Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) i badania MERCI (Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia) ustalono maksymalny czas dla wykonania zabiegów na 8 godzin od początku zachorowania.[36],[37] Jedynie w przypadku zamknięcia światła tętnicy podstawnej może być czas ten może być wydłużony nawet do 48 godzin.[38] Z uwagi na wysokie ryzyko powikłań związanych z zabiegiem trombektomii jest on rekomendowany u chorych z dużym deficytem neurologicznym (> 11 pkt w skali NIHSS) i powstałym w następstwie zamknięcia tętnicy szyjnej wewnętrznej lub środkowej z małym prawdopodobieństwem rekanalizacji po zastosowaniu rt-PA. Obecność zmian w badaniu tomograficznym mózgu jest czynnikiem rokowniczo niekorzystnym, zwiększającym ryzyko powikłań krwotocznych.[39],[40] W prawidłowej kalkulacji ryzyka pomocne jest badanie CT z oceną perfuzji, które identyfikuje obszar hypoperfuzji mózgowej i dokonanej martwicy tkanki.[41]

Wyniki prezentowanego badania  udokumentowały  korzyści płynące z zastosowania mechanicznej trombektomii w odniesieniu do chorych leczonych wyłącznie rt-PA względem odsetka  rekanalizacji  naczyń  mózgowych,  odsetka samodzielności  po  leczeniu  i  śmiertelności  w  dobie 90. Metoda ta jest szczególnie rekomendowana dla pacjentów, u których nie można zastosować leczenia rt-PA oraz u chorych , u których leczenie to jest nieskuteczne, a udar spowodowany jest zamknięciem dużego naczynia, a więc pa­cjentów obarczonych wysokim ryzykiem zgonu i ciężkiego kalectwa.

[1] http://www.euro.who.int/hfadb.

[2] NFZ, Statystyka JGP, http://prog.nfz.gov.pl/app-jgp/

[3] Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The national institute of neurological disorders and stroke rt-pa stroke study group. N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.

[4] Lyden PD. Thrombolytic Therapy for Acute Stroke. 2nd ed. Totowa, NJ: Humana Press; 2005.

[5] Handschu R, Poppe R, Rauss J, Neundorfer B, Erbguth F. Emergency calls in acute stroke. Stroke. 2003; 34: 1005-1009.

[6] Rossnagel K, Jungehulsing GJ, Nolte CH, Muller-Nordhorn J, Roll S, Wegscheider K, Villringer A, Willich SN. Out-of-hospital delays in patients with acute stroke. Ann Emerg Med. 2004; 44: 476-483.

[7] Lacy CR, Suh DC, Bueno M, Kostis JB. Delay in presentation and evaluation for acute stroke: Stroke Time Registry for Outcomes Knowledge and Epidemiology (S.T.R.O.K.E). Stroke. 2001; 32: 63-69.

[8] Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H, i wsp. 30 day results from the space trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: A randomised non-inferiority trial. Lancet 2006;368:1239–1247.

[9] Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H. i wsp. 30 day results from the space trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: A randomised non-inferiority trial. Lancet 2006;368:1239–1247.

[10] Meyers P.M, Schumacher H.Ch., Alexander M.J., i wsp. Performance and training standards for endovascular acute ischemic stroke treatment. Neurology 2012;79 (Suppl 1):S234–S238.

[11] Saver J. i wsp., Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischemic stroke (SWIFT): a randomized, parallel-group, non-inferiority trial, „Lancet” 2012;380: 1241–1249.

[12] Nogueira R.G. et al., Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial,„Lancet“ 2012;380: 1231–40

[13] Del Zoppo GJ, Ferbert A, Otis S, et al. Local intra-arterial fibrinolytic therapy in acute carotid territory stroke: a pilot study. Stroke 1988;19:307–313.

[14] Zeumer H, Hacke W, Ringelstein EB. Local intraarterial thrombolysis in vertebrobasilar thromboembolic disease. AJNR Am J Neuroradiol 1983;4:401– 404.

[15] Gobin Y.P.  et  al., MERCI  1:  a  phase  1  study  of  Mechanical  Embolus  Removal  in  Cerebral  Ischemia,  „Stroke“ 2004: 2848–54.

[16] Smith W.S. et al., Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial, „Stroke” 2005; 36: 1432–8.

[17] Smith W.S. i wsp., Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial, „Stroke“ 2008;39: 1205–12.

[18] Berkhemer O.A. i wsp, A randomized trial of intrarterial treatment for acute ischemic stroke, NEJM 2015;372: 11–20.

[19] Jovin T.G. i wsp. Trombectomy within 8 hours after Symptom onset in ischemic stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 2296–306.

[20] Goyal M. i wsp., Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 1019–30.

[21] Saver J.L. i wsp., Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-pA vs t-PA alone in stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 2285–95

[22] Campell B.C.V. i wsp., Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection, „N Engl J Med.” 2015;372;11: 1009–1018.

[23] Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, i wsp . Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke 2011;42:1289–1294.

[24] De Silva DA, Brekenfeld C, Ebinger M, i wsp.  The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET). Stroke 2010;41:295–299.

[25] Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, i wsp. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893–903

[26] Nogueira RG, Liebeskind DS, Sung G, Duckwiler G, Smith WS. Predictors of good clinical outcomes, mortality, and successful revascularization in patients with acute ischemic stroke undergoing thrombectomy: pooled analysis of the Mechanical Embolus Removal in Cerebral Ischemia (MERCI) and Multi MERCI Trials. Stroke 2009;40:3777–3783.

[27] Darkhabani Z, Nguyen T, Lazzaro MA, Zaidat O.O, John R. Lynch, J.R Fitzsimmons F-R, Linfante I, Neurology 2012;79 (Suppl 1): S192–S198

[28] Lemmens R, Mlynash M, Straka M, Kemp S, Bammer R,. Marks M.P, Albers G.W, Lansberg M.G. Comparison of the response to endovascular reperfusion in relation to site of arterial occlusion. Neurology 2013;81:614–618.

[29] Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The penumbra pivotal stroke trial: safety and effectiveness of a new generation of mechanical devices for clot removal in intracranial large vessel occlusive disease. Stroke 2009;40:2761–2768.

[30] Lansberg MG, Straka M, Kemp S, i wsp. MRI profile and response to endovascular reperfusion after stroke (DEFUSE 2): a prospective cohort study. Lancet Neurol 2012;11: 860–867.

[31] Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, i wsp. Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke 2011;42: 1289–1294.

[32] Straka M, Albers GW, Bammer R. Real-time diffusionperfusion mismatch analysis in acute stroke. J Magn Reson Imaging 2010; 32: 1024–1037.

[33] Lemmens R, Mlynash M, Straka M, Kemp S, Bammer R, Marks M.R, i wsp. Comparison of the response to endovascular reperfusion in relation to site of arterial occlusion Neurology 2013;81:614–618

[34] Emberson J, Lees KR, Lyden P, et al. Eff ect of treatment delay, age, and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with  alteplase for acute ischaemic stroke: a meta-analysis of individual patient data from randomised trials. Lancet 2014; 384: 1929–35.

[35] Mokin M, Kass-Hout T, Kass-Hout O, et al. Intravenous thrombolysis and endovascular therapy for acute ischemic stroke with internal carotid artery occlusion: a systematic review of clinical outcomes. Stroke 2012;43:2362–2368

[36] Smith WS, Sung G, Saver J, i wsp., for the Multi MERCI Investigators. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi-Merci trial. Stroke 2008;39:1205–1212.

[37] Smith WS, Sung G, Starkman S, i wsp.; MERCI Trial Investigators. Safety and efficacy of mechanical tembolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005;36:1432–1438.

[38] Lindsberg PJ, Soinne L, Tatlisumak T, i wsp. Long-term outcome after intravenous thrombolysis of basilar artery occlusion. JAMA 2004;292:1862–1866

[39] Vora N.A, Gupta R, Thomas AJ, i wsp. Factors predicting hemorrhagic complications after multimodal reperfusion therapy for acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:1391–1394

[40] Roberts HC, Dillon WP, Furlan AJ, i wsp. Computed tomography findings in patients undergoing intra-arterial thrombolysis: for acute ischemic stroke due to middle cerebral artery occlusion: results from the PROACT II trial. Stroke 2005;33:1557–1565

[41] Wintermark M, Flanders AE, Velthuis B, i wsp. Perfusion-CT assessment of infarct core and penumbra: receiver operating characteristic curve analysis in 130 patients suspected of acute hemispheric stroke. Stroke 2006;37:979 –985.