Badanie CARE-MS I w pięcioletnim okresie obserwacji. Długotrwała skuteczność przy braku konieczności stosowania innego leczenia SM.

(Alemtuzumab CARE-MS I 5 years follow-up. Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy)

Adam Stępień

Neurology 2017; 89:1107-1116

W badaniu CARE-MS I dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa leczenia przeciwciałem monoklonalnym - alemtuzumabem chorych na aktywną rzutowo-remisyjną postać stwardnienia rozsianego, którzy wcześniej nie otrzymywali innego leczenia. Pacjenci włączeni do badania otrzymywali kurs pierwszy leczenia, który następnie powtarzano po 12 miesiącach w badaniu podstawowym i następnie w badaniu przedłużonym (extension study) mogli otrzymać leczenie ponownie w przypadku zaistnienia konieczności ponownego zastosowania leku tj. w przypadku wystąpienia rzutu choroby lub pojawienia się nowego ogniska chorobowego w badaniu rezonansem magnetycznym. Ocena skuteczności leczenia dokonywana była poprzez analizę występowania rzutów choroby (roczny wskaźnik rzutów (ARR), aktywności radiologicznej, poprzez wyliczenie liczby nowych ognisk demielinizacyjnych oraz potwierdzony postęp niepełnosprawności w skali EDSS o więcej niż 1 punkt w okresie 6-cio miesięcznym. Przy czym w przypadku niepełnosprawności ocenianej jako 0 pogorszenie powinno być większe niż 1,5 punktu. Kolejnymi ocenianymi wskaźnikami były poprawa stanu funkcjonalnego w skali EDSS ocenianego jako zmniejszanie niepełnosprawności o więcej niż 1 punkt, brak jawnej aktywności choroby (NEDA), ocena zaniku mózgu (BVL - brain volume loss) w badaniu wolumetrycznym z zastosowaniem rezonansu magnetycznego oraz występowanie objawów niepożądanych po leczeniu. Do badania zrandomizowano 386 pacjentów, z czego leczenie alemtuzumabem otrzymało 376 chorych. Do badania w fazie przedłużonej (extension study) zakwalifikowano 349 chorych. Z grupy tej ponownego leczenia, podania trzeciej dawki leku wymagało 63 chorych (63/349; 18,1%), a innego leczenia DMT (Disease Modifying Therapy) w roku trzecim 2 chorych (2/349; 0,6%). w czwartym roku oceny dokonano u 344 chorych. Wśród nich kurs trzeci leczenia otrzymało 26 chorych (26/344: 7,6%), kurs czwarty leczenia w roku czwartym otrzymało 16 chorych (16/344; 4,7%), a innego leczenia z zastosowaniem DMT w roku czwartym wymagało 6 chorych (6/344; 1.7%). W piątym roku obserwacji kurs trzeci leczenia otrzymało 21 pacjentów (21/340; 6,2%), kurs czwarty 17 pacjentów (17/340; 5.0%), a kurs piąty 5 chorych (5/340; 1,5%). Innego leczenia DMT wymagało w piątym roku 4 chorych (4/340; 1,2%). Roczny wskaźnik rzutów w trzecim, czwartym i piątym roku był niski i wynosił odpowiednio 0.19; 0.14 i 0.15. Wskaźnik NEDA w tych latach wynosił odpowiednio 61,7%;60,2%;62,4%. Ubytek tkanki mózgowej BVL był niski i ulegał poprawie w latach 2-4 i wynosił odpowiednio -0.59%, w roku pierwszym, a następnie -0.25%, -0.19%, -0.15% i -0.20%. Objawy niepożądane występowały głównie w fazie podstawowej badania i dotyczył reakcji ze strony tarczycy. W konkluzji badania autorzy stwierdzają, że alemtuzumab dostarcza długotrwałej stabilizacji choroby, a większość chorych w czasie obserwacji nie wymagała dodatkowego leczenia innymi lekami modyfikującymi przebieg choroby. Badanie stanowi dowód klasy III, że leczenie alemtuzumabem dostarcza długotrwałej stabilizacji choroby i spowalnia ubytek tkanki mózgowej u chorych z rzutowo – remisyjną postacią SM.

Komentarz

Stwardnienie rozsiane to jedna z najczęściej występujących przewlekłych chorób neurologicznych. W Polsce na SM cierpi od 40 do 60 tys. osób. Stwardnienie rozsiane jest demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego o niejasnej etiologii. Dowiedziono, że demielinizacji towarzyszy miejscowy proces zapalny, który jest wynikiem odpowiedzi autoimmunologicznej wobec antygenów mielinowych. SM w zależności od objawów klinicznych jest klasyfikowany jako postać rzutowo-remisyjna, pierwotnie postępująca, wtórnie postępująca i rzutowo-postępująca. Postać rzutowo-remisyjna jest dominującą formą SM, stanowi około 85% wszystkich przypadków MS. Demielinizacja i uszkodzenie aksonów to główne procesy w patogenezie stwardnienia rozsianego. Współczesne metody leczenia farmakologicznego SM pozwalają na spowolnienie przebiegu choroby lub okresowe zahamowanie jej postępu, czego wykładnikiem jest wskaźnik NEDA. Lekami pierwszego wyboru od ponad dwudziestu lat są interferon β-1a i 1b (IFNβ- 1a, 1b) oraz octan glatirameru. Zapobiegają one nawrotom choroby w 29-34% w porównaniu z placebo w okresie 2-letniej obserwacji. Hamują powstawanie nowych aktywnych ognisk demielinizacji, co potwierdzono w badaniach MRI. W ostatnim dziesięcioleciu wprowadzono to terapii nowe leki, które cechują się większą siłą działania, jednak powodują częstsze występowanie objawów niepożądanych w tym tak groźnych jak PML (postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia) i oportunistyczne zakażenia.

Alemtuzumab jest drugim po natalizumabie przeciwciałem monoklonalnym stosowanym w leczeniu pacjentów z rzutowo – remisyjną postacią stwardnienia rozsianego. Alemtuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgGl skierowanym przeciw cząsteczce CD52. Ekspresja tej cząsteczki występuje na powierzchni limfocytów T i B, limfocytów NK, monocytów i niektórych podtypów komórek dendrytycznych. Lek powoduje deplecją krążących limfocytów T i B z następową ich wyraźną repopulacją w ciągu roku od podania leku. Repopulacja pozwala na zmianę proporcji komórek układu odpornościowego w kierunku mniej autoreaktywnego fenotypu.[1] Alemtuzumab powoduje niszczenie komórek wytwarzających CD52 w mechanizmie cytolizy zależnej od przeciwciał. Funkcje fizjologiczne CD52 pozostają nieznane. Uważa się, że bierze ona udział w procesach aktywacji komórek.

W porównaniu do stosowanych obecnie leków w zwalczaniu postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego takich jak interferony, octan glatilameru, fumaran dimetylu czy fingolimod alemtuzumab wykazuje silne działanie immunorekonstrukcyjne. Skuteczność leku jest większa niż interferonu beta 1 a podawanego podskórnie. Najwięcej działań niepożądanych po leczeniu alemtuzumabem związana jest z reakcjami w trakcie iniekcji i z ujawnianiem się chorób autoimmunologicznych najczęściej tarczycy (choroba Gravesa Basedova). Rzadko dochodzi do złośliwej autoimmunologicznej trombocytopenii lub zespołu Goodpasteura. Po leczeniu alemtuzumabem długotrwale utrzymują się zmiany w zakresie liczby limfocytów zwłaszcza T CD4+ i limfocytów B. Liczba limfocytów CD8+ powraca do wartości wyjściowej dopiero po wielu latach. U 30% po 10 latach, a w przypadku limfocytów T CD4+ zaledwie u 21%.[2]

Skuteczność leczenia stwardniania rozsianego zależy od jego wczesnego zastosowania, silnego zahamowania procesu zapalnego objawiającego się brakiem rzutów i powstawaniem nowych ognisk demielinizacyjnych. Dane z badań klinicznych wskazują na trwałą skuteczność kliniczną alemtuzumabu przy niskim wskaźniku zastosowania ponownego leczenia lub innego leczenia modyfikującego przebieg choroby (DMT). Roczny wskaźnik nawrotów choroby pozostaje niski przez wiele lat po leczeniu. Także poziom niepełnosprawności oceniany w punktacji EDSS pozostaje stabilny lub ulegała poprawie w stosunku do punktu wyjściowego przez wiele lat. Stałą poprawę w zakresie istniejącej niepełnosprawności zaobserwowano zwłaszcza w pierwszych latach po leczeniu. Wyniki badania rozszerzonego CARE-MS u pacjentów, u których nastąpił nawrót po wcześniejszym leczeniu wskazują, że alemtuzumab nadal spowalniał zmniejszanie się objętości mózgu. Opublikowane ostatnio dane z długotrwałej obserwacji kohorty Cambridge są spójne z wynikami badań rejestracyjnych. Pozytywne efekty kliniczne i efekty widoczne w obrazowaniu rezonansem magnetycznym, wskazujące na utrzymujące się działanie przeciwzapalne, mogą być związane z unikalnym wzorcem zmniejszania liczby komórek i repopulacji po leczeniu alemtuzumabem. Wprowadzony do terapii także w naszym kraju jest interesującą alternatywą dla chorych z bardzo aktywną postacią choroby.

Piśmiennictwo

[1]. Hu Y et al. Immunology 2009; 128;260-70;

[2]. H i l l - C a w t h o r n e G . A . , E u t t o n L , T u o h y O . i w s p . : L o n g t e r m l y m p h o c y t e r e c o n s t i t u t i o n after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis. J.Neufol. Neurosurg. Psychiatry 2012; 3:298-304