Nowości w neurologii 03.2017

Wybór leku pierwszej linii w stwardnieniu rozsianym przy zastosowaniu analizy ryzyka i korzyści

 

 

Bargiela D, Bianchi MT, Westover MB, Chibnik LB, Helay BC, Jager PL, Xia Z.

Neurology February 14, 2017 vol. 88 no. 7 677-684doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000003612

 

Celem zaplanowanej analizy było poznanie, oszacowanie i opracowanie wskazówek terapeutycznych dla długookresowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leków modyfikujących przebieg stwardnienia rozsianego u chorych. W tym celu zastosowano model decyzyjny Markowa dla oceny progresji niepełnosprawności i ryzyka rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) u chorych leczonych natalizumabem, (NTZ), fingolimodem (FGL) lub octanem glatirameru (GA) ponad 30 lat. Ocenie poddano opublikowane i dostępne dane, zsumowano uzyskane wyniki badań oceniających postęp niepełnosprawności u chorych oraz ryzyko powstania PML przy zastosowaniu wskaźnika QALYs (quality-adjusted life-years).

Na podstawie wszystkich dostępnych i opublikowanych danych stwierdzono, że ryzyko rozwoju PML związane z leczeniem NTZ jako lekiem pierwszego wyboru skorelowane jest z największą korzyścią terapeutyczną w postaci zahamowania postępu niepełnosprawności (15.06 QALY), większą niż po leczeniu FGL (13.99 QALY) czy też GA (12.71 QALY) w okresie ponad 30 lat od rozpoczęcia terapii do rozwoju PML lub śmierci chorego. Leczenie NTZ skorelowane jest z odroczoną w czasie progresją niepełnosprawności mierzoną w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale) do punktu ≥6.0 vs FGL lub GA (22.7, 17.0, i 12.4 lat odpowiednio). W porównaniu do grupy chorych nie leczonych, pacjenci otrzymujący NTZ-mieli wyższe relatywne ryzyko śmierci we wczesnych latach leczenia co różniło się z profilem rozwoju PML.

W podsumowaniu autorzy podkreślili, że stosowanie NTZ jako leku pierwszoplanowego jest najsilniej skorelowane z korzyścią w postaci spowolnienia progresji niepełnosprawności, jednak pozostaje w bezpośrednim związku z ryzykiem rozwoju PML i śmiercią chorego w porównaniu do leczenia FGL lub GA. Z tego powodu długookresowe leczenie NTZ uzależnione jest od prawidłowo ocenionego ryzyka korzyści i strat oraz w bezpośrednim porozumieniu i z decyzją pacjenta co do wyboru leczenia pierwszoliniowego.

 

Komentarz

 

W ostatnich latach szeroko dyskutowana jest w piśmiennictwie decyzja o wyborze leku pierwszego wyboru w leczeniu stwardnienia rozsianego. Szczęśliwie dla chorych z każdym rokiem otrzymujemy nowe leki, które są coraz bardziej skuteczne, różnicuje je jednak odmienny mechanizm działania, profil bezpieczeństwa i skuteczność w redukcji rocznego wskaźnika rzutów. Zmieniło to nasze cele terapeutyczne i obecnie jest nim nie tylko zahamowanie postępu niepełnosprawności, ale wszystkich klinicznych i radiologicznych wskaźników aktywności choroby. Coraz trudniejszy wybór leczenia powinien opierać się o poznane mechanizmy działania leków oraz stosunku korzyści do ryzyka związanego z ich stosowaniem. Pierwszy okres rozwoju stwardnienia rozsianego związany jest z zapaleniem, dlatego tak ważne jest aby leczenie powodowało przywrócenie prawidłowych mechanizmów działania układu immunologicznego pacjenta przy jednoczesnym jak najmniejszym ryzyku wystąpienia objawów ubocznych po jego zastosowaniu. Ścisła obserwacja kliniczna chorego pozwala obecnie na dokonanie indywidualizacji leczenia w zależności od aktywności choroby i postępu niepełnosprawności pacjenta. Pierwszym lekiem zarejestrowanym do leczenia postaci rzutowo remisyjnej był interferon beta, w nieco później zarejestrowano octan glatirameru będący mieszaniną krótkich polipeptydów o różnej długości, zbudowanej z czterech aminokwasów.

Dużym postępem było wprowadzenie do terapii leków doustnych takich jak fingolimod, teryflunomid i fumaran dimetylu oraz przeciwciał monoklonalnych w tym natalizumabu, alemtuzumabu, daklizumabu i okrelizumabu. Kolejne leki są w końcowej fazie badań klinicznych. Wszystkie badania podkreślają wagę wczesnego leczenia jako czynnika decydującego o zahamowaniu postępu choroby. w badaniach porównawczych wykazano również, że leki starsze takie jak interferony i octan glatirameru posiadają zbliżoną skuteczność kliniczną. Aktywność choroby w jej wczesnym okresie rzutowym zarówno kliniczna jak i radiologiczna jest głównym markerem prognostycznym wskazującym na postęp niepełnosprawności. Negatywne znaczenie predykcyjne ma krótki czas pomiędzy pierwszym, a drugim rzutem oraz liczba zmian w badaniu MRI w momencie wystąpienia objawów klinicznych. Dlatego istnieje konieczność niezwłocznego wdrożenia leczenia zaraz po ustaleniu rozpoznania. Dyskutowana jest kwestia rozpoczynania leczenia w fazie przedklinicznej choroby – izolowanego zespołu klinicznego (CIS). pogląd ten ma swoich licznych zwolenników gdyż odpowiedź na terapie modyfikujące przebieg choroby jest silniejsza niż w fazie rzutowo – remisyjnej. Zmniejszeniu ulega liczba chorych osiągających fazę wtórnie postępującą choroby oraz zmniejszeniu ulega odsetek chorych, u których dochodzi do nieodwracalnego inwalidztwa.

Prezentowany artykuł jest głosem doradczym w wyborze strategii leczenia w pierwszej fazie choroby: leczenia indukcyjnego i leczenia intensyfikacyjnego. Decyzję taką podejmuje się po sporządzeniu profilu prognostycznego każdego pacjenta. Koncepcja leczenia indukcyjnego polega na zastosowaniu silnego leczenia immunologicznego zaraz po ustaleniu rozpoznania, nawet u chorych z pierwszym epizodem klinicznym choroby. Koncepcja intensyfikacji oparta jest na rozpoczynaniu leczenia lekami bezpieczniejszymi i zwiększanie jej intensywności lekami silniej działającymi wraz z narastaniem objawów klinicznych i radiologicznych. Korzyści z leczenia każdą z tych opcji są najsilniejsze we wczesnym okresie choroby i maleją wraz z czasem jej trwania. Niestety natalizumab pomimo swojej silnej skuteczności w zahamowaniu aktywności rzutowej nie wykazał działania indukcyjnego, na co wskazują przypadki znacznego nasilenia aktywności zapalno – rzutowej po odstawieniu leczenia.

Wnioski jakie wysunęli autorzy z obserwacji wieloletniej wskazujące na znaczne ryzyko wystąpienia PML nakazują zachowanie dużej ostrożności w stosowaniu terapii indukcyjnej u chorych na SM. Są one zgodne z dotychczasowymi poglądami, że leczenie natalizumabem rozpoczynamy po indywidualnej ocenie ryzyka rozwoju PML u chorych bez obecności przeciwciał przeciwko wirusowi JC lub z mianem < 0,9. U chorych z umiarkowanym lub wysokim mianem przeciwciał leczenie można stosować za indywidualną zgodą chorego i z dużą ostrożnością. Bezpieczniejsze jest zatem leczenie fingolimodem i octanem glatirameru.

Wciąż mamy zbyt mało danych by odnieść się do leczenia indukcyjnego z zastosowaniem innych leków należących do grupy przeciwciał monoklonalnych. Dotyczy to alemtuzumabu, daklizumabu i okrelizumabu. Odnotowywane po ich stosowaniu zwiększone ryzyko zachorowania na nowotwory jest mocnym sygnałem ostrzegawczym.