Badanie LIBERTY potwierdza skuteczność erenumabu w leczeniu migreny

Reuter U i wsp. Efficacy and safety of erenumab in episodic migraine patients with 2-4 prior preventive treatmeny failures: Results from the Phase 3b LIBERTY study.

Emerging science abstract - AAN 24 Apr 2018, Los Angeles

Podczas tegorocznej Amerykańskiej Akademii Neurologii odbywającej się w Los Angeles opublikowano wyniki badania III LIBERTY oceniającego skuteczność i bezpieczeństwo stosowania erenumabu w dawce 140 mg u chorych na migrenę. Lek podawany był 246 chorym, przez okres 12 tygodni, u których uprzednie leczenie profilaktyczne przynajmniej dwoma lekami okazało się nieskuteczne lub leczenie nimi nie mogło być stosowane z powodu polekowych objawów ubocznych. Badanie ukończyło 97% chorych. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy jakim było zmniejszenie o 50% liczby dni z migrenowym bólem głowy względem okresu przed badaniem i w porównaniu do placebo. Korzystny wynik uzyskano u blisko dwóch trzecich osób więcej w porównaniu do osób otrzymujących placebo. W badaniu uzyskano również zmniejszenie liczby dni z bólem w miesiącu, zmniejszenie liczby dni z bólem, w których konieczne było zastosowanie leczenia doraźnego, poprawę stanu funkcjonalnego chorych, a także u części chorych odnotowano redukcję dni z bólem w miesiącu o 75% - 100% (tydz. 9 – 12 30,3% redukcji po enerumabie vs. 13,7% po placebo; p=0.002, OR 2.73). W opublikowanych wynikach podkreślono, że profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego po podaniu placebo.

Komentarz

Enerumab jest nowym lekiem przeciwmigrenowym oddziaływującym na szlak CGRP (peptydu zależnego od genu kalcytoniny). Korzystny wpływ związków o tym mechanizmie działania potwierdzono w niezależnych badaniach doświadczalnych i klinicznych. Dowiedziono, że podczas napadu migreny i klasterowego bólu głowy dochodzi do wzrostu stężenia CGRP w żyle szyjnej zewnętrznej równolegle z narastaniem bólu.[1]

Peptyd CGRP zbudowany jest z 37 aminokwasów. Występuje w dwóch izoformach: α i β (różniących się od siebie trzema aminokwasami).[2] Wzbudzenie receptora CGRP wzbudza wiele dróg wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału, z których główna związana jest z uwalnianiem cyklicznego AMP. Aktywacja przez CGRP cyklazy adenylanowej w komórkach mięśni gładkich powodując uczynnienie kinazy białkowej A i otwarcia kanałów potasowych ATP-zależnych,co w konsekwencji także stymuluje rozszerzenie naczyń.[3],[4]Uwolnienie CGRP z zakończeń nerwowych powoduje poza rozszerzeniem naczyń także rozwój neurogennego zapalenia, aktywowanie komórek śródbłonka, komórek tucznych i płytek krwi, co z kolei skutkuje wzrostem zewnątrzkomórkowego poziomu amin, peptydów i jonów.[5] Peptyd CGRP wykazuje działanie rozszerzające naczynia 10 razy silniejsze niż prostaglandyny i 10-100 razy silniejsze niż innecząsteczki takie jakacetylocholina czy substancja P, a efekt jego działania jest trwalszy.[6]

Enerumab reprezentuje nową grupą leków przeciwmigrenowych jaką są przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CGRP lub jego receptorom (CGRP-mAbs). Związki te cechuje potencjalnie mniejsza hepatotoksyczność niż uprzednio badane geptany i stanowią interesującą alternatywę w leczeniu migreny przewlekłej. Podczas tegorocznej Amerykańskiej Akademii Neurologii w Los Angeles przedstawiono także wyniki badań nad ubrogepantem, doustny antagonistą receptora CGRP, który spełnił dwa końcowe punkty badania fazy III - ACHIEVE 1 i okazał się skuteczny w leczeniu doraźnym napadu migreny.[1]Ponadto trzech pozostałych preparatów – przeciwciał monoklonalnych (eptinerumab, fremanezumab, galcanezumab), których skuteczność badano u chorych na migrenę epizodyczna i przewlekłą.

Z uwagi na wysoką skuteczność, rzadkie podawanie i korzystny profil bezpieczeństwa mogą stać się one lekami pierwszego wyboru stosowanymi w leczeniu migreny. Analizowana jest ich skuteczność zarówno w zwalczaniu napadów migreny jak i w leczeniu profilaktycznym.,

Przed kilkoma dniami erenumab jako pierwszy z tych leków uzyskał akceptację FDA i zgodę na wprowadzenie leku do powszechnego stosowania. Pozostałe trzy preparaty oczekują na akceptację FDA i EMA. Tak jak omawiany erenumab nie wykazują poważnych działań niepożądanych. Wychwytywane przez układ siateczkowo –śródbłonkowy, nie są metabolizowane w wątrobie i tym samym nie wykazują hepatotoksyczności. Wszystkie wykazują znaczącą poprawę kliniczną > 50% redukcję dni z bólem i są skuteczne zarówno u pacjentów z nadużywaniem leków przeciwbólowych jak i bez nadużywania leków. Zauważyć trzeba, że wszystkie preparaty miały relatywnie krótki okres obserwacji w badaniach klinicznych – 12 tygodni. Wiele wyników badań przedstawianych w sesjach posterowych, omawiane na wykładach. Jak dotychczas niewiele publikacji w czasopismach. Podczas konferencji podkreślano, że leczenia wymaga każdy pacjent u którego występują więcej niż 4 napady /m-c Ocenia się, że 40% chorych może odnieść korzyści z leczenia, ale niestety dotychczas otrzymuje je tylko 13%. Aktualnie stosowane leki w leczeniu profilaktycznym (beta-blokery, leki p. depresyjne i p.padaczkowe) nie spełniają oczekiwań chorych z uwagi na objawy uboczne i małą skuteczność kliniczną. Nowe leki skierowane na CGRP pozwolą zmienić tą trudną sytuację chorych. Podkreślano także, że 80% pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie profilaktyczne w badaniach klinicznych kontynuuje leczenie > 12 m-cy. Duży nacisk kładziono na leczenie uzupełniające, które jest konieczne i powinno obejmować zabiegi behawioralne i neurostymulacje.

Prof. Adam Stępień
Klinika Neurologii WIM

Piśmiennictwo

[1] Hansen JM i wsp. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia 2010;30:1179-1186.

[2] Benarroch EE.: CGRP: sensory neuropeptide with multiple neurologic implications. Neurology, 2011; 77(3): 281–287.

[3] Benarroch EE.: CGRP: sensory neuropeptide with multiple neurologic implications. Neurology, 2011; 77(3): 281–287.

[4] Brain SD, Grant AD, Vascular actions of calcitonin gene-related peptide and adenomodulin. Physiol Rev 2004;84:903-934

[5] Walker CS., Conner AC., Poyner DR., Hay DL.: Regulation of signal transduction by calcitonin gene-related peptide receptors. Trends Pharmacol Sci, 2010; 10: 476-483.

[6] Russell FA., King R., Smillie SJ., Kodji X., Brain SD.: Calcitonin gene-related peptide: physiology and pathophysiology. Physiol Rev, 2014; 94: 1099-1142.