Comprehensive systematic review summary: Disease modifying therapies for adults with multiple sclerosis.

Report of the Guideline Development, Dissemination and Implementation Subcommitee of American Academy of Neurology.

Neurology, 2018;90:789-800

Przeprowadzono analizę wyników dostępnych badań klinicznych dotyczących rozpoczynania leczenia, zamiany leków w czasie jego trwania oraz zakończenie terapii stwardnienia rozsianego oraz izolowanego klinicznego zespołu (Clinically Isolated Syndrome – CIS) przy zastosowaniu leków modyfikujących przebieg choroby (Disease Modifying Thetapies -  DMT’s). Analizy dokonano po przeglądzie dostępnych opublikowanych artykułów, przeglądów systematycznych, abstraktów ze zjazdów i kongresów naukowych dostępnych w bazach MEDLINE, CENTRAL, EMBASE do listopada 2016 roku. Oceniono dwadzieścia opracowań z bazy Cochrane i dodatkowo 73 pełno tekstowe artykuły dotyczące leczenia stwardnienia rozsianego w jego postaci rzutowo – remisyjnej. W tej grupie chorych większość badanych leków wykazywała wyższą skuteczność w redukcji liczby rzutów choroby w ciągu roku leczenia (annualized relapses rate – ARR’s), redukcji liczby nowych ognisk demielinizacyjnych w wykazywanych w badaniu MRI w czasie T2 oraz postępu niepełnosprawności w okresie badania mierzonej w skali EDSS. W grupie osób leczonych interferonem beta 1a w dawce 44 lub octanem glatirameru alemtuzumab okazywał się skuteczniejszy w redukcji liczby rzutów choroby. U chorych z pierwotnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego okrelizumab jest prawdopodobnie bardziej skuteczny niż placebo w zahamowaniu postępu choroby. Leki z grupy DMT’s mają odmienne objawy niepożądane, a każdy z preparatów wymaga odmiennego protokołu ich monitorowania. U osób z CIS octan glatirameru i  interferon beta 1a podawany podskórnie trzy razy w tygodniu są skuteczniejsze niż placebo w konwersji do klinicznie pewnego SM. Kladrybina, immunoglobuliny, interferon beta 1a 30µg domięśniowo raz w tygodniu, interferon beta 1a podawany podskórnie co drugi dzień oraz teriflunomid są prawdopodobnie skuteczniejsze niż placebo w przeistaczaniu się SM w postać wtórnie postępującą.

Komentarz

Aktualna publikacja jest kolejną z cyklu prac oceniających skuteczność leczenia stwardnienia rozsianego lekami immunomodulującymi. Uważa się, że wszystkie dostępnie dziś leki hamują immunologiczny proces zapalny w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Aktualnie dysponujemy już czternastoma lekami o różnej sile działania i profilu bezpieczeństwa. Można zatem powiedzieć, że nadszedł czas indywidualnego doboru leku dla chorego w zależności od aktywności choroby. Miernikiem skuteczności leku jest obecnie wskaźnik NEDA. Wskaźnik ten (z ang. no evidence of disease activity, brak oznak aktywności choroby) jest stosunkowo nowo wprowadzonym pojęciem do praktyki klinicznej mającym pomóc w ocenie skuteczności stosowanego leczenia postaci rzutowej stwardnienia rozsianego. Najczęściej definicja NEDA (tzw. NEDA-3) obejmuje następujące wykładniki: brak rzutów, brak progresji niepełnosprawności mierzonej w skali EDSS (z ang. Expanded Disability Status Scale, rozszerzona skala niepełnosprawności Kurtzkiego), brak progresji zmian w obrazach MRI. Osiągnięcie celu, jakim jest całkowite stłumienie aktywności zapalnej w SM jest bardzo atrakcyjne i może być użytecznym pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniach klinicznych z lekami modyfikującymi przebieg choroby (DMT). Jednakże, przeprowadzone dotychczas badania kohortowe pokazały, iż NEDA nie utrzymuje się w czasie mimo stosowania leczenia immunomodulującego i nawet po kilku latach wygaszenia aktywności zapalnej choroba postępuje. Za brak skuteczności leczenia wymagający zmiany leczenia przyjmuje się  wystąpienie łącznie 2 lub więcej rzutów umiarkowanych (wzrost w skali EDSS o 1 do 2 pkt w zakresie jednego lub dwóch układów funkcjonalnych lub o 1 pkt w czterech lub większej licznie układów) lub 1 ciężkiego rzutu po pierwszych 6 miesiącach leczenia  (wzrost w EDSS większy niż w definicji rzutu umiarkowanego tj. powyżej 2 pkt) oraz pojawienie się więcej niż jednej nowej zmiany wzmacniającej się po podaniu kontrastu w badaniu MRI głowy lub pojawienie się 3 lub więcej nowych zmian w sekwencji T2 MRI głowy.  Za częściową nieskuteczność leczenia uznano przypadki, u których wystąpiło jedno z kryteriów nieskuteczności leczenia wymienionych powyżej. Pomimo niejednorodności SM wybór właściwej terapii już na początku trwania choroby determinuje wieloletnia perspektywę utrzymania sprawności pacjenta. Obecnie w piśmiennictwie i w postępowaniu praktycznym ścierają się dwa poglądy. Pierwszy oparty na stopniowaniu leczenia w zależności od aktywności choroby, drugi rekomendujący szybkie leczenie preparatami silnie tłumiącymi reakcje immunologiczne (tzw. terapia rekonstytucyjna). W pierwszym modelu lekami od których zaczyna się leczenie są interferony, teryflunomid oraz fumaran dimetylu. W terapii rekonstytucyjnej lekami pierwszego wyboru są alemtuzumab i kladrybina. Najnowsze leki takie jak okrelizumab wykazują również wysoka skuteczność w hamowaniu procesu zapalnego, wyższą niż leki stosowane w terapii eskalacyjnej. Większości chorym z RRMS poddanym leczeniu immunomodulującemu preparatami pierwszej linii nie udaje się utrzymać statusu NEDA-3 w ciągu pierwszych dwóch lat terapii. Utrzymywanie się NEDA-3 przez ponad 3 lata terapii tego typu lekami jest rzadkie. Wydaje się zatem, że z czasem leki skuteczniejsze wyprą preparaty słabsze i zdefiniują na nowo ich pozycjonowanie w terapii długookresowej. W prezentowanym omówieniu autorzy analizy odnieśli się do hamowania postępu niepełnosprawności i tempa przeistaczania się postaci rzutowo – remisyjnej w postać wtórnie postępującą. Proces ten dotyczy nieuchronnie wszystkich pacjentów. U ok. 40% pojawia się już po 6 – 10 lat od rozpoznania SM. Stosowane leczenie interferonami i innymi lekami odsunęło w czasie ten proces i uważa się, że opróżnienie to wynosi  ok. 7 –10 lat. Badania nad tym zagadnieniem trwają i są podgrupy chorych z jeszcze dłuższym okresem pozostawanie w postaci rzutowo – remisyjnej, sięgającym nawet 20 lat leczenia.  Jak podkreślają autorzy opracowania wszyscy pacjenci odnoszą korzyści z tak prowadzonego leczenia. Niejednorodność kliniczna SM i nieprzewidywalny indywidualny przebieg choroby sprawia, że wybór leczenia początkowego powinien uwzględniać potencjalne dalsze opcje terapii poprzez zarezerwowanie kolejnych leków po nieskuteczności leczenia lekami początkowymi. Planując terapię należy myśleć na kilka lat do przodu. Niezmiernie istotne jest przy tym uwzględnienie mechanizmu działania leku, czasu utrzymywania się efektów farmakodynamicznych i immunologicznych, ponieważ może to oddziaływać na leczenie kolejnymi lekami. Leki takie jak interferony czy fumaran dimetylu ułatwiają eskalację terapii do innych preparatów w stosunkowo krótkim czasie. Z kolei leki wysoce skuteczne takie jak alemtuzumab, okrelizumab, natalizumab czy fingolimod  o długotrwałym wpływie na układ immunologiczny wymagają różnie długo trwających okresów przerwy. Ogólnie przyjmuje się, że powinien on trwać tak długo, jak długo trwa czas działania leku oraz normalizacji powinien ulec obraz białokrwinkowy w surowicy krwi. Niestety w okresie wypłukiwania leku istnieje groźba wystąpienia dużego rzutu choroby z progresją niepełnosprawności. Istnieją dane neuroradiologiczne wskazujące na korzystny wpływ leczenia indukującego z zastosowaniem mitoksantronu u chorych leczonych lekami takimi jak interferon i ocrtan glatirameru na spowolnienie przebiegu SM i oddalenie okresu przeistaczania się do postaci wtórnie postępującej stwardnienia rozsianego. Szeroko omawiane jest bezpieczeństwo leczenia lekami DMT. Wiadomo, że decydujący wpływ na to ma współpraca z pacjentem i przestrzeganie zasad wykonywania badań kontrolnych krwi i MRI. Rozwój strategii leczenia SM uwzględnia także adherencję pacjentów. Jej spadek poniżej 70% uważany jest za równoznaczny z zaprzestaniem leczenia. Leczenie nowymi lekami powinno uwzględniać także preferencje pacjenta, jego wiek, ewentualne planowanie przez kobiety ciąży, choroby współistniejące styl życia, stan immunizacji. W związku z tym, że opracowania takie jak prezentowane omawiają ogólne wyniki badań klinicznych i wskazują jedynie na skuteczność względem placebo oraz oddziaływanie na postęp choroby  właściwy wybór leku u danego chorego oparty jest na doświadczeniu neurologa, nie istnieją natomiast zalecenia obejmujące wybór określonego leku. Długoterminowe ryzyko immunologiczne i bezpieczeństwo związane z sekwencjonowaniem leczenia wieloma preparatami stwardnienia rozsianego są  nadal nieznane. Jak podkreślają autorzy opracowania leczenie powinno być wybierane z uwzględnieniem bezpośredniego stanu chorego z zachowaniem możliwości stosowania alternatywnych leków w późniejszym czasie.

Prof. zw. dr hab. med. Adam Stępień