Nowości w neurologii 04.2015

Leczenie bólu neuropatycznego u dorosłych – przegląd systematyczny i meta-analiz

Frinerup N.B., Attal N., Haroutounian S. i wsp. Lancet Neurology 2015;162-173

W ostatnich latach pojawiły się nowe leki, badania kliniczne, opracowania standardów postępowania oraz rekomendacje oparte na badaniach przeprowadzonych zgodnie z zasadami Evidence Based MedicineI dotyczące leczenia bólu neuropatycznego u dorosłych. W prezentowanym doniesieniu przeprowadzono analizę opracowań dotyczących leczenia bólu neuropatycznego na podstawie materiału zebranego pomiędzy kwietniem 2013 a styczniem 2014 roku obejmującego publikacje, które ukazały się po roku 1966 i były opublikowane w formie doniesień klinicznych, badań randomizowanych kontrolowanych placebo lub doniesień z konferencji. Uwzględniono także z wyniki badań nie opublikowanych, a zarejestrowanych w ClinicalTrials.gov i dostępnych na stronach internetowych firm farmaceutycznych. Przy opracowaniu wyników posłużono się wskaźnikiem NNT dla oceny stopnia zmniejszenia natężenia bólu o ponad 50% od wartości wyjściowej jako pierwszoplanowego punktu końcowego. Analizie poddano 229 badań klinicznych, stanowiących materiał do prezentowanej meta analizy. Uzyskane wyniki ujawniły, że w 10% publikacji dokonano przesadnej oceny korzyści z zastosowanego leczenia. Ponadto badania opublikowane w czasopismach recenzowanych były korzystniejsze niż te, których nie opublikowano. Po analizie materiału autorzy doszli do wniosku, że uzyskane wyniki leczenia bólu neuropatycznego wszystkimi stosowanymi lekami były umiarkowane. Dla przykładu sumaryczny wskaźnik NNT dla inhibitorów wychwytu serotoniny wynosił 6.4 (95% Cl 5.2 – 8.4), przy czym badania te dotyczyły głównie nowego leku - duloksetyny (9 z 14 badań). Dla pregabaliny wskaźnik ten wynosił 7.7 (6.5 – 9.4), dla gabapentyny 7.2 (5.9 – 9.21), a 10.6 dla kapsaicyny uwalnianej z plastrów. Sumaryczny wskaźnik NNT był niższy niż powyższe dla trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, silnych opioidów, tramadolu i toksyny botulinowej A i pozostał nieustalony dla lidokainy. Na podstawie wyników z dostępnych opracowań stwierdzono, że siła działania wszystkich głównych leków stosowanych w zwalczaniu bólu neuropatycznego u dorosłych jest umiarkowana poza lidokainą, dla której nie ma danych potwierdzających skuteczność. Wskaźnik bezpieczeństwa i tolerancji leczenia był podobny dla wszystkich analizowanych leków, przy czym najniższe koszty leczenia występowały przy stosowaniu trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych i tramadolu. Przeprowadzona analiza pozwoliła ustanowić mocne argumenty dla rekomendowania leków pierwszego wyboru w zwalczaniu bólu neuropatycznego u osób dorosłych. Dotyczy to trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, pregabaliny, gabapentyny i duloksetyny. Wskazała także, że stosowanie takich leków jak tramadol, lidokaina, kapsaicyna oraz toksyna botulinowa A ma słabe umocowanie w dostępnych badaniach naukowych. Zdaniem autorów ten ostatni lek może być rekomendowany jedynie w leczeniu bólu powstałego w następstwie uszkodzenia obwodowego układu nerwowego.

 

Komentarz

Współcześnie medycyna uznaje ból za zbędne cierpienie chorego, z którym należy walczyć wszystkimi dostępnymi metodami, gdyż każdy człowiek ma prawo do życia bez bólu. Ból neuropatyczny powstaje w następstwie uszkodzenia układu somatosensorycznego, stanowiącego składową układu nerwowego.[1] Nasilenie bólu koreluje z ograniczeniem aktywności fizycznej, wpływa na zdrowie psychiczne i jakość życia chorych. Występuje u 7–8% populacji ogólnej. Badania epidemiologiczne dowodzą także, że ponad niż 1/3 chorych leczonych jest nieskutecznie. Do najczęstszych postaci klinicznych bólu neuropatycznego zalicza się symetryczną, odsiebną polineuropatię w przebiegu cukrzycy, neuralgię po półpaścu, neuropatie ogniskowe i pourazowe uszkodzenia nerwów rzadziej występuje ból ośrodkowy. Większość opublikowanych randomizowanych badań klinicznych została przeprowadzona w grupach chorych na polineuropatię cukrzycową, neuralgię po półpaścu j i neuralgię trójdzielną.

Objawy kliniczne bólu neuropatycznego obejmują szeroką gamę doznań, które modyfikowane są indywidualnie. Ból jest bowiem doświadczeniem czuciowym w dużej mierze opartym na własnym doświadczeniu, na które nakładają się czynniki psychiczne związane z przebytym, istniejącym lub możliwym do wystąpienia zagrożeniem stanu zdrowia chorego. Z tego powodu przekazywanie informacji o doświadczanym bólu jest trudne i niejednokrotnie niemożliwe do zobiektywizowania. Stąd w ocenie chorego brane są pod uwagę wszystkie reakcje organizmu na jego występowanie: psychiczna, ruchowa, wegetatywna i rzadziej humoralna[2]. Skarga słowna jest jednak najczęstszym eksponowanym wektorem bólu. Powoduje to, że obiektywna ocena natężenia bólu u chorego jest trudna. W badaniach klinicznych powszechnie stosowane są skale opisowe i wizualne. W praktyce klinicznej przyjęto skalę dziesięciopunktową VAS jako najlepiej oddającą nasilenie bólu odczuwanego przez chorego. Przy użyciu dotychczas stosowanych leków jedynie u połowy chorych z bólem neuropatycznym udaje się zredukować jego natężenie o połowę dostępnymi środkami farmakologicznymi.[3] Przyczyn tego stanu rzeczy upatrywać należy zarówno w czynnikach obiektywnych, jak i w małej wiedzy ogółu lekarzy o odmiennych zasadach terapii tej postaci bólu. U pomad połowy chorych stwierdza się zaburzenia snu, apatię, zaburzenia koncentracji, lęk, depresję oraz inne objawy upośledzające normalne funkcjonowanie społeczne chorych.[4] Leczenie bólu neuropatycznego jest zatem problemem interdyscyplinarnym. Współcześnie ocena stosowanego leczenia oparta jest na dwóch kryteriach, pierwszym z nich jest współczynnik NNT (Number Needed to Treat) ujawniające liczbę chorych, którym trzeba lek podać by uzyskać zmniejszenie bólu u jednego z nich o ponad 50%, przy przedziale ufności 95%. Drugim kryterium jest NNH (Nmber Needed to Harm) wskazującym na liczbę chorych, którym trzeba lek podać by u jednego z nich wystąpiły objawy uboczne wymagające przerwania leczenia. Interpretacja tych wskaźników powinna być jednak ostrożna, gdyż i one nie odzwierciedlają w pełni korzyści jakie odnosi chory z stosowanego leczenia. W badaniach opartych na małych grupach chorych siła statystyczna wyników jest niewielka i stąd ich wartość jest ograniczona. Odwrotnie sytuacja ma miejsce w badaniach przeprowadzanych na dużych grupach chorych, w których w sposób naturalny istnieje tendencja do uwypuklania wyników pozytywnych przy nawet niewielkiej znamienności statystycznej. Jak podkreślają autorzy opracowania obecnie dostępnych jest kilka opracowań oceniających skuteczność leczenia bólu neuropatycznego w oparciu o te właśnie kryteria.[5] Mechanizm korzystnego działania wielu zalecanych preparatów w leczeniu bólu neuropatycznego nie został poznany. Leki i ich dawki dobierane są indywidualnie i podlegają okresowym zmianom. Często stosowane są kombinacje różnych leków o odmiennych mechanizmach działania. Ich dobór zależy w dużej mierze od wiedzy i doświadczenia leczącego.

Od wielu lat za najskuteczniejsze uznaje się leki przeciwpadaczkowe nowej generacji – pregabalinę i gabapentynę. Przekonanie to oparte jest na badaniach kontrolowanych placebo przeprowadzonych na stosunkowo dużych grupach chorych. Inne leki takie jak fenytoina, kwas walproinowy, lewetiracetam, zonisamid nie były oceniane lub oceny skuteczności nie są miarodajne. Z tego powodu leki te nie są zalecane w leczeniu bólu neuropatycznego. W Polsce lekiem numer jeden jest karbamazepina. Istnieje jednak niewiele badań potwierdzających nasze wieloletnie pozytywne doświadczenie kliniczne. Skuteczność leku w leczeniu neuralgii popółpaścowej nie jest jednoznaczna. W kontrolowanych badaniach randomizowanych współczynnik NNT dla karbamazepiny wynosi od 1,7 w neuralgii trójdzielnejdo 2,3 w neuropatii cukrzycowej, a NNH 21.7 (13,-79)[6].Mechanizm działania leku związany jest z hamowaniem przewodnictwa w patologicznych kanałach sodowych zlokalizowanych w nerwie i zwoju rdzeniowym. Dawka dobierana jest indywidualnie i waha się od 100 mg do 1800 mg dziennie.

Stosunkowo nowym lekiem w arsenale leków zalecanych w terapii bólu neuropatycznego jest duloksetyna. Lek blokuje wychwyt 5-HT i norepinefryny. Okazał się skuteczny w leczeniu bolesnej polineuropatii cukrzycowej, fibromialgii.[7] Mankamentem jest jednak niewielka ilość dostępnych badań porównawczych obejmujących leki z odmiennych grup farmakologicznych. Zasadniczo do tych leków ogranicza się także prezentowane opracowanie. Odmiennie niż w europejskich i amerykańskich rekomendacjach autorzy krytycznie odnoszą się do takich leków jak tramadol, lidokaina, kapsaicyna czy toksyna botulinowa. Stosowane są one jednak rzadko i jako leki ostatniego wyboru u chorych, u których inne leki zawiodły.

Największym problemem klinicznym z jakim się spotykamy w praktyce jest niewielka rozpoznawalność bólu wśród chorych oraz nieadekwatne jego leczenie. Skuteczność klasycznych leków przeciwbólowych, w tym najpowszechniej stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) jest stosunkowo niewielka. Z badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych wynika, że aż 52,9% chorych otrzymuje z tego powodu opioidy, 39,7% NLPZ, 21,1% benzodiazepiny, 14,3% selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), 11,1% leki przeciwpadaczkowe (LPP), a 11,3% trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD).[8]

W leczeniu niezbędne jest postępowanie wielokierunkowe i wielospecjalistyczne z uwzględnieniem farmakoterapii, rehabilitacji oraz terapii behawioralnej z zastosowaniem technik wspomagających. W piśmiennictwie nie ma badań porównawczych, które wykazały by wyższość którejś z stosowanych metod. Omawiając zagadnienie leczenia bólu neuropatycznego kilka kwestii pozostaje otwartych. Należą do nich pytania; czy można ustalić leki pierwszego rzutu?, jakie zastosować kryteria doboru leku?, czy jest nim czas trwania bólu, czy też jego charakter? Oddzielnym zagadnieniem jest bezpieczeństwo i tolerancja przez chorego ordynowanych leków oraz rzeczywisty koszt leczenia. Stosowane są one bowiem przewlekle. Wszystko to powoduje, że obecnie dobór leku jest najczęściej indywidualny i wynika z wspólnych ustaleń lekarza i pacjenta.

 

Piśmiennictwo

[1] Treede RD, Jensen TS, Campbell JN et al. Neuropathic pain: redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 70(18), 1630–1635 (2008).

[2] Domżał TM, Ból, Wiedza Powszechna, 1983, 64 – 79.

[3] Dworkin RH ­, Backonja M ­, Rowbotham MC, i wsp. Advances in neuropathic pain: diagnosis, mechanisms, and treatment recommendations. Arch. Neurol. 2003;60:1524–34

[4] Meyer-Rosenberg i wsp. Eur J Pain. 2001;5:379-389

[5] Finnerup N.B. et all: Algorithm for neuropathic pain treatment: An evidence based proposal. Pain, 2005;118 289-305.

[6] Carrazana E, Mikoshiba I, Rationale and evidence for the use of oxcarbamazepine in neuropathic pain. J Pain symptom Manag. 2003; 25:S31 – 85.

[7] Rozpoznanie i leczenie bólu neuropatycznego: Przegląd piśmiennictwa i zalecenia Polskiego Towarzystwa Badania Bólu i Towarzystwa Neurologicznego – część druga. Ból 2014, Tom 14, Nr 3, s. 8-21, DOI: 10.5604/1640324x.1117109

[8] Anand P. Neurotrophic factors and their receptors in human sensory neuropathies. Prog. Brain Res. 2004;146:477–92