Statyny nie zwiększają ryzyka polineuropatii

Janna K. Warendorf, Alexander F.J.E. Vrancken, Ruben P.A. van Eijk, Nora A. Visser, Leonard H. van den Berg, Nicolette C. Notermans,

Neurology 2019;92:e2136-e2144. doi:10.1212/WNL.0000000000007148

Przeprowadzono badanie prospektywne oceniające wpływ leczenia lekami obniżającymi stężenie cholesterolu - statynami na występowanie kryptogennej przewlekłej, aksonalnej polineuropatii czuciowo – ruchowej u osób dorosłych. Ocenie poddano datę początkową wystąpienia objawów polineuropatii, a w grupie kontrolnej datę przeprowadzania badania neurofizjologicznego (ENG). Wyniki końcowe były skorelowane z czynnikami ryzyka występowania chorób sercowo – naczyniowych i metabolicznych. W literaturze tematu znaleziono 13 badań dotyczących związku występowania polineuropatii ze stosowaniem statyn, które wykazywały zmienne zależności (odds ratios [ORs] od 0.66 do 14.2). Jednak większość badań miało poważne ograniczenia metodologiczne. Badania te nie dostarczają dostatecznych dowodów na negatywny wpływ leczenia statynami na powstawanie polineuropatii czuciowo – ruchowej. Przeprowadzone badania prospektywne dotyczyły grupy 333 pacjentów z kryptogenną aksonalną polineuropatią oraz 283 osób stanowiących grupę kontrolną.

Pacjenci z polineuropatią byli grupą rzadziej stosującą statyny niż grupa kontrolna (OR 0.56, 95% CI 0.34–0.95,p= 0.03).  Nierównowaga częstości występowania polineuropatii zmniejszała się wraz ze wzrostem stosowania statyn. W badaniu nie odnotowano, by stosowanie statyn związane było ze zwiększeniem ryzyka wystąpienia przewlekłej polineuropatii czuciowo – ruchowej u osób dorosłych. Autorzy badania wskazują, że leki te nie powinny być rutynowo odstawiane u chorych na polineuropatię.

Komentarz

Statyny są obecnie powszechnie stosowanymi lekami w leczeniu osób dorosłych z hipercholesterolemią. Leki te posiadają dobrze udokumentowany korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka występowania incydentów sercowo – naczyniowych, w tym szczególnie zawałów serca i udarów mózgu. Działanie statyn polega na hamowaniu aktywności enzymu uczestniczącego w procesie syntezy cholesterolu (reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylo-koenzymu A - HMG-CoA). Zahamowanie jego aktywności w komórkach wątroby powoduje ograniczenie syntezy cholesterolu oraz stymuluje komórki wątroby do wzmożonego wychwytu cząsteczek cholesterolu LDL z krwi. Działanie to prowadzi do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL we krwi. We wszystkich rekomendacjach i zaleceniach uznane są za leki pierwszego wyboru w profilaktyce zapobiegającej zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego u osób z miażdżycą naczyń serca lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu. Stosowanie statyn nie jest rekomendowane u osób z czynna chorobą wątroby lub utrzymującym się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych we krwi, o nieustalonej przyczynie. Leków nie można łączyć z preparatami, które silnie hamują aktywność enzymu CYP3A4 takich jak np. ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna i nefazodon. Stosowanie statyn jest przeciwwskazane w ciąży i w okresie karmienia piersią.

Wśród objawów niepożądanych najczęściej wymieniany jest wzrost enzymów wątrobowych i mięśniowych. Miopatia po leczeniu statynami uznawana jest za jeden z najczęstszych powodów odstawienia leczenia tą grupą leków. Znamionuje się bólem mięśni, osłabieniem siły mięśniowej, nadmierną wrażliwością na dotyk. Objawom tym towarzyszy, wykrywalna w badaniach laboratoryjnych, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej (CK). Miopatia może prowadzić do wystąpienia rabdomiolizy, zespołu objawów związanych z uszkodzeniem i rozpadem mięśni. Najgroźniejszą jego konsekwencją jest ostre uszkodzenie nerek przez co może być zagrożeniem życia. Na występienie rabdomiolizy narażone są szczególnie  osoby w wieku podeszłym, płci żeńskiej, chorzy z zaburzoną czynnością nerek, z niedoczynnością tarczycy, z dziedzicznymi chorobami mięśni, nadużywających alkoholu. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się znacząco w przypadku równoległego stosowania cyklosporyny, danazolu i gemfibrozylu, a także leków, które silnie hamują aktywność enzymu CYP3A4 takich jak np. ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także w przypadku równoległego stosowania fibratów, niacyny (kwasu nikotynowego), amiodaronu, werapamilu, diltiazemu. W okresie leczenia należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Należy pamiętać, że leki z tej grupy zwiększają stężenie glukozy we krwi, a u niektórych osób z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię, nawet przy prawidłowym postępowaniu..

W piśmiennictwie pojawiają się doniesienia wskazujące na zachowanie ostrożności u osób, u których w przeszłości wystąpił udar niedokrwienny lub zawał lakunarny. Są one bardziej narażone na wystąpienie udaru krwotocznego podczas stosowania statyn w wysokich dawkach.

Istnieją także doniesienia o uszkodzeniu obwodowego układu nerwowego po stosowaniu tej grupy leków. Polineuropatia może pojawić się w krótkim okresie czasu od rozpoczęcia leczenia i wycofuje się po jego zaprzestaniu. Większość badań oceniających wpływ leków obniżających poziom cholesterolu we krwi dotyczyła fibratów. Niewiele badań randomizowanych (13 do 2019 roku) prowadzono nad wpływem leków obniżających poziom cholesterolu na rozwój aksonalnej polineuropatii czuciowo - ruchowej. Uzyskane wyniki nie są jednoznaczne. Trudność analizy polega na tym, że leki te stosowane są najczęściej u osób starszych, często z zespołem metabolicznym, w tym z cukrzycą. Także w prezentowanym badaniu nie potwierdzono, by stosowanie statyn było powiązane z zwiększonym ryzykiem wystąpienia polineuropatii czuciowo – ruchowej. Zauważyć należy także badania ujawniające ochronny wpływ statyn na rozwój polineuropatii u osób chorych na cukrzycę. Mechanizm działania ochronnego wiązany jest z korzystnym wpływem na mikrokrążenie, zmniejszenie stresu oksydacyjnego w komórkach śródbłonka i wpływem na układ immunologiczny. W sumie należy stwierdzić, że polineuropatia jest rzadkim powikłaniem stosowania tej grupy leków, a korzyści wynikające ze zmniejszania ryzyka wystąpienia chorób sercowo – naczyniowych przeważają nad tym zagrożeniem wynikającym z ich stosowania.

Prof. dr. hab. med. Adam Stępień

Piśmiennictwo.

[1] Svendsen TK, Nørregaard Hansen P, Garc´ ıa Rodr´ ıguez LA, et al. Statins and polyneuropathy revisited: case-control study in Denmark, 1999–2013. Br J Clin Pharmacol 2017;83:2087–2095.

[2] Gaist D, Garcia Rodriguez LA, Huerta C, Hallas J, Sindrup SH. Are users of lipidloweringdrugsatincreasedriskofperipheralneuropathy?EurJClinPharmacol2001; 56:931–933.

[3] Davis TM, Yeap BB, Davis WA, Bruce DG. Lipid-lowering therapy and peripheral sensory neuropathy in type 2 diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabetologia 2008;51:562–566.

[4] Corrao G, Zambon A, Bertu L, Botteri E, Leoni O, Contiero P. Lipid lowering drugs prescription and the risk of peripheral neuropathy: an exploratory case-control study using automated databases. J Epidemiol Community Heal 2004;58:1047–1051.

[5] Visser NA, Vrancken AF, van der Schouw YT, van den Berg LH, Notermans NC. Chronicidiopathicaxonalpolyneuropathyisassociatedwiththemetabolicsyndrome. Diabetes Care 2013;36:817–822.

[6] Tierney EF, Thurman DJ, Beckles GL, Cadwell BL. Association of statin use with peripheralneuropathyintheU.S.population40yearsofageorolder.J Diabetes2013;5:207–15.

[7] Otruba P, Kanovsky P, Hlustik P. Treatment with statins and involvement of the peripheral nervous system: results of a prospective clinical and neurophysiological follow-up. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub 2007;151: 307–310.