Badanie obserwacyjne po zmianie leczenia z natalizumabu na leki immunomodulujące w SM (Observational study of switching from natalizumab to immunomodulatory drugs)

Prof. zw. dr hab. med. Adam Stępień
Wojskowy Instytut Medyczny
04 – 141 Warszawa ul. Szaserów 128

European Neurology 2017;77:130-136
Ramon Villaverde-Gonzales, Julia Gracia Gil, Angel Perez Sempere i wsp.

W badaniu ocenie poddano aktywność stwardnienia rozsianego (SM) u pacjentów po zakończeniu leczenia natalizumabem i zamianie na leki immunomodulujące (ang. disease modifying drugs - DMDs) stosowane w terapii SM jako leki pierwszego wyboru. Do badania włączono dwudziestu jeden pacjentów z postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego leczonych natalizumabem ponad rok, i u których dokonano zamiany leku na octan glatilameru lub interferon beta 1 b. Obserwację prowadzono przez okres dwunastu miesięcy. Po zamianie leków badanie kliniczne oceniające aktywność choroby pod postacią występowania rzutów w ciągu roku (ARR) i progresję niepełnosprawności mierzoną w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale) wykonywano co trzy miesiące. Badanie MRI wykonano po dwunastu miesiącach od zamiany leków. Wyniki: po zmianie leczenia z natalizumabu na leki DMDs nie odnotowano statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania rzutów choroby (ARR) w porównaniu do okresu, w którym chorzy byli leczeni natalizumabem (0,3 vs.0,1; p=0.083). ARR nigdy nie osiągnął wartości uzyskiwanych przed okresem włączenia do leczenia natalizumabem (1.61; pWe wnioskach autorzy badania stwierdzili, że chorzy z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego i umiarkowaną niesprawnością mierzoną w skali EDSS, u których zaprzestano leczenia z powodów bezpieczeństwa odnoszą korzyści po włączeniu leków immunomodulujących pierwszego wyboru jakimi są interferony beta 1b i octan glatilameru przy nieznanym ryzyku rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).

 

 Komentarz

 

Stwardnienie rozsiane (multiple sclerosis, MS) jest najczęstszą chorobą neurologiczną u młodych dorosłych, charakteryzującą się złożoną i nie do końca poznaną patofizjologią. Zgodnie z najczęściej formułowaną hipotezą limfocyty T i B, wykazujące aktywność przeciwko tkankom gospodarza (komórki autoreaktywne), wywołują uszkodzenie mieliny oraz zapalenie i uszkodzenie tkanki nerwowej. Ostre uszkodzenie włókien nerwowych (aksonów) jest najbardziej intensywne we wczesnej fazie SM. Posrać rzurowo - remisjyna jest najczęstszą postacią kliniczną stwardnienia rozsianego, której cechą znamienną jest naprzemienne zaostrzenia się objawów neurologicznych lub pojawianie się nowych objawów z towarzyszącym aktywnym miejscowym procesem zapalnym w o środkowym układzie nerwowym oraz okresów remisji choroby. Częstość rzutów w pierwszych 2 latach trwania choroby jest prognostykiem narastania niesprawności w czasie. Zapobieganie rozwojowi niepełnosprawności jest głównym celem leczenia SM z tego powodu powinno być rozpoczęte niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania. U około 80% pacjentów nie poddanych leczeniu rozwija się poważnego stopnia niepełnosprawność, a ich oczekiwana długość życia ulega skróceniu o 10 lat. Dlatego wczesna i skuteczna terapia SM jest kluczowa dla opóźnienia nieodwracalnego uszkodzenia neurologicznego. Progresja niesprawności jest bardziej prawdopodobna gdy naturalna rezerwa neurologiczna pod postacią objętości tkanki nerwowej jest znacznie zmniejszona. Głównym czynnikiem determinującym rozwój niepełnosprawności jest bowiem uszkodzenie aksonalne. Aktywność choroby we wczesnych fazach rzutowych stanowi czynnik predykcyjny odległej niepełnosprawności ruchowej. W początkowej fazie choroby dominuje aktywność zapalna, która zmniejsza się wraz z czasem trwania tego schorzenia. Dlatego celem stosowania leków modyfikujących przebieg choroby w rzutowo-remisyjnym stwardnieniu rozsianym jest wygaszenie procesu zapalnego. Leczenie modyfikujące przebieg choroby dostępne jest już od ponad dwudziestu lat. Pierwszym lekiem był interferon β 1b (IFN β1b), który został zarejestrowany do stosowania w leczeniu rzutowo remisyjnej postaci SM w 1993 roku. Obecnie dostępnych jest trzynaście leków oddziaływujących na postęp choroby, w tym pięć interferonów beta 1 b, dwa preparaty octanu glatilameru, trzy leki doustne - teriflunomid, fumaran dimetylu i fingolimod oraz natalizumab i alemtuzumab. Kolejne leki są w końcowej fazie badań klinicznych. Wszystkie spowalniają przebieg choroby, zmniejszają liczbę rzutów, postęp niepełnosprawności oraz liczbę nowych ognisk demielinizacyjnych pojawiających się w układzie nerwowym odnotowywanych w badaniu z zastosowaniem rezonansu magnetycznego. Nowsze leki, zwłaszcza należące do przeciwciał monolklonalnych obarczone są działaniami niepożądanymi i ich stosowanie powinno być ograniczone w czasie. Wybór leku do terapii początkowej lub intensyfikacji leczenia powinien opierać się na analizie profilu korzyść/ryzyko. Leczenie powinno być dostosowane do indywidualnych potrzeb pacjenta określanych na podstawie rozmowy między pacjentem i neurologiem prowadzącym. U większości pacjentów z SM leczenie modyfikujące przebieg choroby jest stosowane przewlekle. Tym samym adherencja do leczenia stanowi kluczowy czynnik dla skuteczności terapii. Obecnie wielu chorych preferuje leki doustne, w mniejszym stopniu iniekcyjne. Dlatego też sugeruje się rozpoczynanie leczenia pierwszej linii od leku doustnego. W przypadku rozwoju nietolerancji lub nieakceptowalnych skutków ubocznych należy rozważyć zmianę leczenia na inny lek doustny lub lek iniekcyjny o innym mechanizmie działania. W przypadku stwierdzenia aktywności przebijającej choroby w trakcie leczenia lekami pierwszej linii lub szybko postępującego ciężkiego RRSM należy przejść do leczenia lekami drugiej linii, po dokładnej stratyfikacji profilu korzyść/ryzyko. Do dyspozycji mamy wówczas natalizumab, fingolimod lub alemtuzumab. Pacjenci z szybko postępującym, ciężkim RRSM powinni rozpoczynać leczenie bezpośrednio od leków drugiej linii. Aktywność „przebijająca“ choroby jest definiowana jako jeden nowy nawrót kliniczny o istotnym wpływie na niewydolność ruchową i/lub pojawienie się nowych objawów radiologicznej aktywności choroby (≥3 aktywne zmiany w MRI) w okresie ostatniego roku leczenia pierwszej linii.

W kraju w przypadku dużej aktywności choroby lekiem szeroko stosowanym jest natalizumab. Niestety jednym z głównych ograniczeń stosowania leku jest ryzyko rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Wiadomo, że ryzyko wystąpienia PML u chorych stosujących natalizumab jest wyższe u pacjen¬tów z obecnością przeciwciał przeciwko wirusowi JC w surowicy, u pacjentów leczonych wcześniej immu¬nosupresyjnie i oraz u pacjentów leczonych lekiem natalizumabem przez dłuższy czas (szczególnie, gdy leczenie trwa dłużej niż 2 lata). Na podstawie wyników kilku dużych badań klinicznych obliczono szacunkowe ryzyko wystąpie¬nia PML u pacjentów leczonych natalizumabem. Dużym problemem klinicznym jest decyzja o zakończeniu leczenia tym lekiem z powodu wystąpienia przeciwciał przeciwko wirusowi JC oraz u chorych osiągających stabilizację choroby i długo leczonych tym lekiem. W piśmiennictwie nie ma doniesień na ten temat. W praktyce klinicznej stwierdzono, że odstawienie leczenia lekami drugiego wyboru wiąże się z wystąpieniem rzutów choroby i progresją niepełnosprawności. Z tego powodu prezentowana praco dowodząca, że ponowne włączenie leczenia immunomodulującego lekami pierwszego wyboru stabilizuje aktywność choroby na poziomie uzyskanym przy leczeniu natalizumabem jest niezmiernie ważna. Daje bowiem odstawy do takiego postępowania u wszystkich chorych na postać rzutowo – remisyjną stwardnienia rozsianego.