Nowości w neurologii 06.2013

Klopidogrel w połączeniu z aspiryną w leczeniu małych udarów i przemijających napadów niedokrwiennych

Clopidogrel with Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
 
Yongjun Wang, Yilong Wang, Xingquan Zhao, Liping Liu, David Wang, Chunxue Wang, Chen Wang, Hao Li, Xia Meng, Liying Cui, Jianping Jia, Qiang Dong, Anding Xu, Jinsheng Zeng, Yansheng Li, Zhimin Wang, Haiqin Xia, S. Claiborne Johnston,
 
N Engl J Med 2013; 369:11-19 July 4, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215340
 
Udary mózgu często występują po poprzedzającym je wcześniej przemijającym niedokrwieniu mózgu (ang transient ischemic attack - TIA) lub niewielkim udarze.

Terapia łączona z zastosowaniem klopidogrelu i aspiryny może przynosić dodatkowe korzyści i większe zabezpieczenie przed ponownym udarem niż stosowanie samej aspiryny. W celu potwierdzenia tej hipotezy przeprowadzono badanie (akronim badania - CHANCE) randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo w 114 ośrodkach w Chinach. Do badania włączono 5170 pacjentów w ciągu pierwszych 24 godzin po wystąpieniu objawów TIA lub niewielkiego udaru z dużym prawdopodobieństwem wystąpienia ponownego udaru, którym podawano terapię łączoną z zastosowaniem klopidogrelu i aspiryny (Klopidogrel w dawce początkowej 300 mg, zwiększając następnie 75 mg dziennie przez 90 dni, oraz aspirynę w dawce 75 mg dziennie przez pierwsze 21 dni) lub placebo plus aspiryna (75 mg dziennie przez 90 dni). W fazie otwartej badania w dniu pierwszym wszyscy uczestnicy otrzymywali aspirynę w dawce od 75 do 300 mg dobieranej indywidualnie i uzależnionej od stanu klinicznego chorego. Za pierwszorzędowy punkt końcowy badania uznano wystąpienie udaru mózgu (niedokrwiennego lub krwotocznego) w okresie 90 dni po zakończeniu fazy pierwszej i w fazie otwartej.
 
Wyniki

Udar mózgu wystąpił u 8.2% pacjentów w grupie otrzymującej łącznie klopidogrel i aspirynę, w porównaniu do 11.7% chorych otrzymujących jedynie aspirynę (hazard ratio, 0.68; 95%; CI, 0.57 to 0.81; P

Komentarz
 

Udar mózgu jest trzecią najczęstszą przyczyna zgonów na świecie i główną chorobą prowadzącą do niepełnosprawności. Ponad jedna trzecia pacjentów umiera w trakcie pierwszych miesięcy po zachorowaniu. Każdego roku w Polsce rejestruje się ok. 60.000 – 70.000 nowych zachorowań. Zapadalność na udary mózgu w Polsce kształtuje się na średnim europejskim poziomie (około 170/100 000 ludności/rok wśród mężczyzn i 125/100 000/rok wśród kobiet), natomiast umieralność należy do jednej z najwyższych (80/100 000 ludności/rok) i nie wykazuje tendencji spadkowej. Wydłużanie się średniego czasu życia oraz zwiększająca się częstość występowania schorzeń cywilizacyjnych: otyłości, nadciśnienia tętniczego czy cukrzycy może doprowadzić w ciągu kolejnych 50 lat do kilkukrotnego zwiększenia częstości występowania udaru. Współczesne, udokumentowane metody postępowania w ostrej fazie udaru niedokrwiennego obejmują hospitalizacje na oddziałach udarowych (Stroke Units) oraz stosowanie aspiryny. Takie postępowanie poprawia rokowanie oraz prowadzi do zmniejszenia śmiertelności przy niewielkim wpływie na ograniczenie stopnia inwalidztwa. Najczęstszą przyczyną udarów jest etiologia zakrzepowa oraz zakrzepowo-zatorowa co uzasadnia koncepcję aktywnego leczenia trombolitycznego. Kwas acetylosalicylowy jest powszechnie stosowany w profilaktyce chorób sercowo - naczyniowych w tym w profilaktyce wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu. Ocenia się, że jego zastosowanie redukuje ryzyko wystąpienia udaru mózgu o 23% w porównaniu do placebo.

 
Badania z zastosowaniem klopidrogelu sugerowały dodatkową 8% relatywną korzyść w redukcji ryzyka wystąpienia ponownego udaru mózgu w porównaniu do samej aspiryny w profilaktyce wtórnej.

Istnieją także badania dowodzące wyższość klopidrogelu nad aspiryną sięgającą 20% - 23% w redukcji ryzyka ponownego udaru. Jakkolwiek zastosowanie terapii dwoma lekami przeciwpłytkowymi o odmiennym mechanizmie działania jest wysoce zachęcające, to wiąże się ono w wyraźnym wzrostem powikłań krwotocznych. W przeszłości prowadzono liczne badania randomizowane i kontrolowane placebo, na dużej liczbie chorych wykazując korzyści z tak prowadzonego leczenia. Także stosowanie terapii skojarzonej było oceniane w krajach europejskich i w USA. Jednym z najważniejszych było badanie MATCH w którym niestety nie wykazano korzyści płynących z terapii łączonej aspiryną i klopidogrelem. Dodatkowo przy tak prowadzonym badaniu statystycznie znamiennie wzrastała liczba powikłań krwotocznych, w tym najgroźniejszych - do ośrodkowego układu nerwowego. Liczba powikłań krwotocznych wzrastała jednak dopiero w okresie późniejszym, po trzech miesiącach. W pierwszych trzech miesiącach wyniki leczenia także były porównywalne. W innym badaniu (PRoFESS) także oceniano terapię łączoną przy zastosowaniu aspiryny i dipyridamolu o przedłużonym czasie uwalniania. Do tego badania zakwalifikowano łącznie 20.332 chorych, a czas obserwacji wynosił 2,5 roku. Wyniki tego dużego badania nie dowiodły wyższości terapii łączonej dwoma lekami ponad monoterapię jednym z wybranych leków, jednak przy równoczesnym istotnym wzroście powikłań krwotocznych. Częstość występowania udarów nawrotowych w grupie leczonej aspiryną i dipirydamolem wynosiła 9%, a w grupie leczonej wyłącznie dipirydamolem 8,8%. Przedstawione badanie wskazuje, że stosowanie terapii łączonej przynosi jednak niewielkie dodatkowe korzyści. Sprawa wydaje się zatem otwarta. Tym nie mniej aktualnie obowiązujące zalecenia europejskie, amerykańskie oraz rekomendacje grupy ekspertów Polskiego Towarzystwa Neurologicznego nie zalecają rutynowego łączenia leków przeciwpłytkowych o odmiennych mechanizmach działania w profilaktyce wtórnej niedokrwiennego udaru mózgu. W praktyce klinicznej połączenie takie jest częściej stosowane przez kardiologów w profilaktyce zawału serca, niż przez neurologów, którzy zalecają je jedynie w wybranych przypadkach klinicznych np. przy istnieniu niestabilnej blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej u osób będących w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia udaru. Drzwi to takiej terapii pozostają zatem wciąż uchylone.

 
Prof. dr hab. n. med. Adam Stępień