Nowości w neurologii 06.2016

Grubość siatkówki mierzona przy zastosowaniu OTC (optical coherence tomography) a ryzyko progresji niepełnosprawności w stwardnieniu rozsianym: badanie kohortowe.

 

 

Martinez-Lapiscina E.H.,Arnow S., Wilson JA., i wsp.

Lancet Neurology 2016;15:574-84.

 

U wielu chorych na stwardnienie rozsiane (SM), którzy w przeszłości nie chorowali na zapalenie nerwów wzrokowych stwierdza się zmniejszenie grubości siatkówki w porównaniu do ludzi zdrowych. Przeprowadzono badanie oceniające rolę zmniejszenia się obwodowej grubości siatkówki i objętości plamki żółtej w grupie chorych na SM bez wcześniejszego zapalenia nerwu wzrokowego lub z przebytym jednostronnym zapaleniem nerwu wzrokowego i poddano analizie znaczenie tego pomiaru jako wskaźnika postępu niepełnosprawności chorych mierzonego w skali EDSS (Expanded Disability Status Scale). Było to badanie wieloośrodkowe przeprowadzone na kohorcie pacjentów w wielu powyżej 16 roku życia z klinicznie izolowanym zespołem (CIS – clinically isolated syndrome), z rzutowo – remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz jego postacią postępującą. Pacjenci byli rekrutowani z ośrodków w Niemczech, Hiszpanii, Republiki Czeskiej, Włoch, Francji Holandii, Kanady i Stanów Zjednoczonych. Rekrutację chorych do badania rozpoczęto w 2008 roku, a ostatniego pacjenta włączono do kohorty w 2013 roku. Postęp choroby oceniany jako wzrost stopnia niepełnosprawności wartościowano za pomocą skali EDSS. Badanie grubości siatkówki oraz objętości plamki żółtej za pomocą OTC przeprowadzono przy włączaniu do badania, a wynik zliczano jako średnią z obu oczu. Lekarze przeprowadzający badanie OTC nie znali stanu chorych ocenianego w skali EDSS, a lekarze oceniający chorych w skali EDSS nie znali wyników z badania OTC. Analizie poddano wiek chorych, czas trwania choroby, stan chorych mierzony w skali EDSS, przebycie w przeszłości zapalenia nerwu wzrokowego oraz grubość siatkówki i leczenie lekami modyfikującymi przebieg choroby.

Do badania włączono 879 pacjentów, w tym 74 z zespołem CIS, 664 chorych na postać rzutowo – remisyjną stwardnienia rozsianego oraz 141 chorych na postać pierwotnie i wtórnie postępującą. Postęp niepełnosprawności odnotowano u 252 chorych (29%) z grupy 879 chorych w okresie średnio dwóch lat (od 0,5 – 5 lat) obserwacji. Pacjenci, u których odnotowano grubość siatkówki mniejszą lub równą 87μm lub mniejszą lub równą niż 88 μm mieli dwukrotne wyższe ryzyko progresji niepełnosprawności w okresie pierwszych trzech lat od pierwszego pomiaru (HR 2.06,95% CI 1.36-3.11: p=0.001) i ryzyko to wzrastało do blisko czterech razy w okresie od trzeciego do piątego roku od badania początkowego (3.81, 1.63-8.91; p=0.002). W badaniu nie zidentyfikowano znaczenia pomiaru objętości plamki żółtej.

We wniosku z badania autorzy potwierdzili istotne znaczenie prognostyczne badania OTC u chorych na wszystkie postacie stwardnienia rozsianego i u chorych o odmiennym czasie od zachorowania.

 

Komentarz

 

Stwardnienie rozsiane jest postępującą chorobą ośrodkowego układu nerwowego o różnorodnym przebiegu, prowadząca na przestrzeni czasu do uszkodzenia mózgu i rdzenia kręgowego, co przejawia się w postaci różnych objawów i może prowadzić do stopniowego utrwalania niesprawności. Stwardnienie rozsiane jest częstą chorobą układ u nerwowego występującą głównie u osób młodych. Posrać rzutowo - remisyjna jest jej najczęstszą manifestacją kliniczną. Jej cechą znamienną jest naprzemienne ujawnianie się objawów neurologicznych z towarzyszącym aktywnym miejscowym procesem zapalnym w o środkowym układzie nerwowym oraz różnie długo trwających okresów remisji choroby. Objawy występujące podczas rzutu mogą utrzymywać się w okresie remisji choroby, czego konsekwencją jest postępujące narastanie niesprawności ruchowej i pogarszającej się jakości życia chorych. Jednym z wykładników zespołu CIS może być pozagałkowe zapalenie n. wzrokowego (PZNW). Z dotychczasowych badań wynika, że u 36 % osób po przebytym zapaleniu nerwu wzrokowego w ciągu 5 lat rozwinęło się klinicznie pewne SM, u 85 % pacjentów, u których w stadium CIS istniały zmiany MRI sugerujące SM ( kryteria Barkhofa), u 96% pacjentów, u których w stadium CIS obecne były prążki oligoklonalne w CSF. Badania dowodzą również, że u pacjenta z PZNW przy prawidłowym MRI i ujemnym CSF nie rozwija się SM. Tak więc związek zapalenia nerwu wzrokowego i jego stan czynnościowy i morfologiczny nerwu jest ściśle powiązany z SM. Częstość występowania rzutów choroby w pierwszych latach trwania jest istotnym prognostykiem narastania niesprawności w czasie. Zapobieganie rozwojowi niepełnosprawności chorego jest głównym celem leczenia SM i z tego powodu powinno być rozpoczęte niezwłocznie po ustaleniu rozpoznania. Z uwagi na nieprzewidywalny przebieg kliniczny choroby prowadzone są próby ustalenia obiektywnych parametrów, które mogą mieć znaczenie w jego prognozowaniu. Z dotychczasowych badań wynika, że czynnikami niekorzystnie oddziaływującymi na rokowanie są: - wyższy wiek w chwili zachorowania, występowanie w początkowym okresie choroby objawów pniowych i móżdżkowych, polisymptomatyczny zespół kliniczny jako pierwszy objaw choroby, trwały deficyt neurologiczny po pierwszym rzucie przy stopniu niepełnosprawności mierzonym w skali EDSS > 2 pkt. liczne zmiany wieloogniskowe w badaniu MRI na początku choroby.

Aktywność zapalna obserwowana w SM może powodować demielinizację, uszkodzenie aksonów, neurodegenerację i nieodwracalną utratę tkanek. Obecnie duże znaczenie przywiązuje się także do postępu atrofii mózgu. Zanik mózgu to nieodwracalna utrata tkanki mózgowej mierzona na podstawie zmian objętości mózgu określanych za pomocą metod MRI. U pacjentów z SM obserwuje się przyspieszoną utratę objętości mózgu w porównaniu z populacją osób zdrowych. Obecnie głównym parametrem ocenianym w badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z SM jest całkowita objętość mózgu. U chorych na SM stwierdza się 0,6 – 1,45% ubytek masy tkanki mózgowej na rok, przy 0,1 – 0,3% ubytku na rok u ludzi zdrowych. Objętość mózgu koreluje z podtypem SM, czasem trwania choroby i stanem klinicznym pacjenta. Dowiedziono, że im wyższy jest stopień niepełnosprawności mierzony w skali EDSS tym większy jest ubytek objętości mózgu widoczny w badaniu MRI. W różnych podtypach klinicznych SM, po uwzględnieniu wartości wyjściowej, tempo postępu utraty objętości mózgu jest podobne. Utrata objętości mózgu może stanowić czynnik predykcyjny niesprawności ruchowej w obserwacji długoterminowej. W metaanalizie 13 badań dotyczących pacjentów z RRMS wykazano, że utrata objętości mózgu oraz liczba zmian w obrazach MRI łącznie tłumaczą 75% zmienność wpływu leczenia na niesprawność ruchową. Utrata objętości istoty szarej może również korelować z upośledzeniem funkcji poznawczych u chorych na SM. Uwzględnianie parametrów pomiaru objętości mózgu jako drugo-/trzeciorzędowych punktów końcowych stało się obecnie standardowym postępowaniem w badaniach klinicznych fazy 3 oceniających nowe terapie stosowane w SM. Ocena zmiany objętości mózgu, będąca miarą skuteczności leczenia w badaniach klinicznych, posiada dwa główne ograniczenia. Po pierwsze objętość mózgu nie jest swoistym parametrem pomiaru utraty neuronów, a pomiar objętości całego mózgu odzwierciedla kilka równolegle zachodzących zjawisk, takich jak zapalenie, demielinizację, utratę neuronów i gliozę. Przeciwzapalne działanie obecnie stosowanych terapii w SM może zmniejszać objętość tkanki mózgu, co określa się jako pseudoatrofię. Niemniej jednak zmniejszenie tempa utraty objętości mózgu po 2 latach stosowania w przypadku wszystkich zarejestrowanych leków stosowanych w SM sugeruje obecność właściwości neuroprotekcyjnych tych leków. Na podstawie wyników dostępnych badań wykazano, że terapie SM mogą spowalniać rzeczywistą progresję zaniku mózgu u pacjentów z SM. Trzeba jednak zaznaczyć, że istnieją ograniczenia związane z pomiarem utraty objętości mózgu, jak brak standaryzacji techniki oraz czynniki zakłócające interpretację w postaci zapalenia i obrzęku.

Z tego powodu uważa się, że pomiary grubości siatkówki mogą pomóc w ustaleniu prognozy u chorego na SM. Prezentowane badanie jest tego doskonałym przykładem. Przeprowadzone w wielu krajach, na dużej i różnorodnej grupie chorych nie pozostawia wątpliwości co do przydatności tej metody diagnostycznej u chorych na SM. W dotychczasowych badaniach wykazano związek grubości siatkówki z postępem niepełnosprawności chorych na SM oraz z postępem zaniku mózgu odnotowywanego w MRI. Uważa się, że pomiary integralności i grubości siatkówki z zastosowaniem OTC mogą także pomóc w kwalifikacji chorych do określonych metod leczenia. Poza wszystkim badanie OTC pozostaje metodą bezpieczną, dobrze tolerowaną przez chorych, powtarzalną i obiektywną.

Niezaprzeczalną wartością prezentowanego badania jest wykazanie, że także wyjściowa grubość siatkówki oceniana w badaniu OTC ma znaczenie prognostyczne krótko i długookresowe u chorych na SM i może być uznana za marker postępu niepełnosprawności. Z klinicznego punktu widzenia jest metodą przydatną i powinna być rutynowo stosowana do monitorowania przebiegu choroby u pacjentów z SM.