Skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko peptydowi zależnemu od genu kalcytoniny i ich receptorowi w migrenie: przegląd systematyczny i meta-analiza. (The effect and safety of monoclonal antibodies to calcitonin gene-related peptide and its receptor on migraine: a systematic review and meta-analysis)

Prof. zw. dr hab. med. Adam Stępień
Wojskowy Instytut Medyczny
04 – 141 Warszawa ul. Szaserów 128

Min Hou, Haiyan Xing, Yongqing Cai, Bin Li, Xianfeng Wang, Pan Li, Xiaolin Hu, Jianhong Chen.
The Journal of Headache and Pain (2017) 18:42 DOI 10.1186/s10194-017-0750-1

Migrena jest rozpoznawana na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego. Zgodnie z analizą zachorowań przeprowadzoną w 2013 roku pozostaje jedną z najbardziej negatywnie oddziaływujących chorób na jakość życia człowieka. Aktualnie dostępne możliwości terapii migreny nie są doskonałe. Przeciwciała monoklonalnie skierowane przeciwko peptydowi zależnemu od genu kalcytoniny (CGRP) i jego receptorowi (CGRP-mAbs) wydają się być bardzo obiecujące w leczeniu migreny zarówno z powodu ich skuteczności jak i profilu bezpieczeństwa. Celem przeprowadzonej meta - analizy było poznanie skuteczności tych nowych molekuł w zwalczaniu migreny. Metoda: dokonano systematycznego przeszukania literatury tematu w PubMed Cochrane Library i Baiu Scholar w celu zidentyfikowania badań randomizowanych, kontrolowanych (RCTs), w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo przeciwciał monoklonalnych CGRP-mAbs w odniesieniu do placebo w leczeniu migreny. W ocenie skuteczności brano pod uwagę redukcję dni z bólem migrenowym w miesiącu w odniesieniu do dnia początkowego badania, w tygodniach 1-4, 5-8, i 9-12. Wskaźnik skuteczności oceniano jako mara skuteczności CGRP-mAbs. W odniesieniu do bezpieczeństwa leczenia ocenie poddano wszystkie odnotowane objawy niepożądane jakie wystąpiły podczas przeprowadzonych badań ze szczególnym uwzględnieniem objawów głównych, dominujących.
Wyniki: na podstawie przeanalizowanych badań stwierdzono statystycznie znamiennie większą redukcją dni z migreną w miesiącu po zastosowaniu CGRP-mAbs vs. placebo (tydzień 1–4: SMD −0.49, 95% CI −0.61 to −0.36; tydzień 5–8: SMD −0.43, 95% CI −0.56 to −0.30; tydzień 9–12: SMD −0.37, 95% CI −0.49 to −0.24). Wskażnik odpowiedzi 50% i 75% w redukcji dni z bólem (OR 2.59, 95% CI 1.99 to 3.37; i OR 2.91, 95% CI 2.06 to 4.10) znamiennie wzrastał ponad efekt placebo. W badaniach nie odnotowano statystycznie znamiennej różnicy względem placebo w występowaniu objawów ubocznych (OR 1.17, 95% CI 0.91 to 1.51) i poważnych działań niepożądanych w tym obejmujących infekcje dolnego odcinka układu oddechowego (OR 1.44, 95% CI 0.82 to 2.55), jamy nosowo-gardłowej (OR 0.59, 95% CI 0.30 to 1.16), nudności (OR 0.61, 95% CI 0.29 to 1.32), bólu w miejscu iniekcji (OR 1.73, 95% CI 0.95 to 3.16) i bólów pleców (OR 0.97, 95% CI 0.49 to 1.90). Wyniki analizy ujawniły znamienny wzrost zawrotów głowy u pacjentów leczonych CGRP-mAbs vs. placebo (OR 3.22, 95% CI 1.09 to 9.45). Autorzy analizy badań wysunęli wnioski, że przeciwciała monoklonakne skierowane przeciwko peptydowi zależnemu od genu kalcytoniny - CGRP-mAbs są skutecznym leczeniem w zapobieganiu napadom migreny z niewielką liczbą działań niepożądanych. W celu uzyskania jednoznacznych wyników potrzeba jaszcze większej ilości badań jednoośrodkowych, randomizowanych i kontrolowanych placebo (RCTs) w celu ostatecznej weryfikacji uzyskanych dotychczas wyników.

 

 Komentarz

 

Migrena jest często występującą chorobą układu nerwowego. Według obecnych szacunków dotyczy 17% kobiet i 9% mężczyzn. Etiologia i patogeneza migreny nie zostały poznane. Charakteryzuje się napadami silnego bólu głowy połączonego z nudnościami, wymiotami i światłowstrętem. Napady pojawiają się ze zmienną częstotliwością i trwają do trzech dni. W przypadku występowania powyżej ośmiu dni z bólem w miesiącu w tym z pięcioma dniami z migreną mówimy o migrenie przewlekłej. Najskuteczniejszymi jak dotychczas w zwalczaniu migreny są tryptany, a sumatryptan w dawce 100 mg uznany jest na świecie za złoty standard w zwalczaniu napadu migreny. Jego skuteczność oceniana jest w większości badań na większą niż 70% w ustępowaniu bólu po czterech godzinach od zastosowania leku. Tym nie mniej istnieje grupa chorych, zwłaszcza na migrenę z częstymi napadami nie reagującymi na tak prowadzone leczenie. Istnieje zatem potrzeba znalezienia nowego leku, który będzie redukował liczbę dni z bólem u chorych na migrenę. Dotychczas stosowane leki takie jak leki przeciwpadaczkowe, a wśród nich topiramat i kwas walproinowy posiadają liczne objawy uboczne, co dla osób młodych jest nie do zaakceptowania. Dotyczy to również leków przeciwpadaczkowych takich jak amitryptylina czy wenlafaksyna. Promowana ostatnio toksyna botulinowa w wielu krajach nie jest refundowana, a z uwagi na jej cenę pozostaje rzadko stosowana.
Od kilku lat w piśmiennictwie pojawiają się doniesienia o skuteczności nowych leków skierowanych przeciwko peptydowi naczynio - rozszerzającemu aktywnie uczestniczącemu w napadzie migreny, a mianowicie peptydowi zależnemu od genu kalcytoniny - CGRP. do Badania rozpoczęto nad związkami oddziałującymi na receptor CGRP i przeciwciałami monoklonalnymi anty-CGRP. Podczas napadu migreny odnotowano zwiększone uwalnianie CGRP. Receptor CGRP rozmieszczony jest w zakończeniach czuciowych nerwu trójdzielnego. Dożylne wstrzyknięcie CGRP u chorych na migrenę wywołuje napad migreny bez aury, co dało teoretyczne podstawy do opracowania nowych leków przeciwmigrenowych. Związki o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP i przeciwciała anty-CGRP stanowią nową grupę preparatów stosowanych w leczeniu migreny. Dzięki badaniom klinicznym wiadomo, że przerywają one napad migreny oraz zmniejszają częstość występowania napadów poprzez obniżenie stężenia CGRP lub blokowanie jego działania. Skuteczność przeciwciał anty-CGRP jest ograniczona do działania obwodowego, natomiast antagoniści CGRP, dzięki możliwości przechodzenia przez barierę krew – mózg, mogą wywierać również działanie ośrodkowe. W układzie nerwowym konkurują z CGRP o miejsce wiązania na receptorze. W badaniach eksperymentalnych preparaty te hamują zjawisko CSD. Skuteczność kilku takich związków wykazano w badaniach klinicznych fazy II i III, ale ze względu na toksyczny wpływ na wątrobę oraz trudności z uzyskaniem postaci doustnych niektóre badania nad antagonistami receptora CGRP zostały przerwane. Obecnie wiele uwagi poświęca sie przeciwciałom monoklonalnym skierowanym przeciwko CGRP. Badane są związki LY2951742 (Arteus Therapeutics), ALD403 (Alder Biopharmaceuticals), TEV-48125 (uprzednio kodowany LBR-101) (Labrys Biologics-TEVA) i AMG 334 (Amgen) ukończyły fazę II badań klinicznych i znajdują się w fazie III badań. Molekuły te wykazywały w przeprowadzonych badaniach skuteczność wyższą niż placebo przy jednocześnie niewielkiej ilości i łagodnych działaniach ubocznych. We wszystkich pięciu dotychczas przeprowadzonych badaniach, w których wzięło udział 1001 chorych na migrenę odnotowano redukcję dni z bólem głowy po zastosowaniu badanych cząsteczek. Wyniki dotychczasowe są bardzo zachęcające, gdyż u wielu chorych odnotowywano nawet spektakularną i wczesną, już po tygodniu od zastosowania badanego leku (TEV-48125) poprawę. W piśmiennictwie tematu nie było dotychczas przeglądu systematycznego omawianych leków, z tego względu analiza zasługuje na naszą wnikliwą uwagę. Wszystko wskazuje bowiem na to, że stoimy przed nową erą leczenia napadów migreny, zwłaszcza przewlekłej i epizodycznej z częstymi napada.