Wyniki badania MRI i występowanie rzutów choroby u pacjentów z stwardnieniem rozsianym – roczne wyniki leczenie w badaniu EVOLVE-MS-1 

MRI and relapse results for ALKS 8700 in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: 1 year interim results from the EVOLVE-MS-1 study

Leigh-Pemberton R, Naismith R, Kandinov B, Rezendes D, Nangia N, Lopez-Bresnahan M.

Neurology 2018;90:24:2185

Przedstawiono wstępne wyniki badania EVOLVE-MS-1 z leczenia chorych na stwardnienie rozsiane w postaci rzutowo remisyjnej preparatem ALKS 8700 (poprzednio oznaczanym BIIB098). ALKS 8700 monometyl fumaranu jest pro lekiem, będącym aktywnym metabolitem fumaranu dimetylu. Fumaran dimetylu został zarejestrowany i dopuszczony do leczenia postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego. Związek ALKS 8700 został zsyntetyzowany również jako preparat doustny do leczenia postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego, jednak posiadający mniej działał ubocznych ze strony przewodu pokarmowego niż fumaran dimetylu. Aktualnie w toku są dwa badania kliniczne fazy trzeciej nad tym związkiem w grupie chorych na postać rzutowo – remisyjną stwardnienia rozsianego: EVOLVE-MS-1 oceniające długookresową skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ALKS 8700 oraz badania EVOLVE-MS-2, pięciotygodniowe badanie porównawcze z fumeranem dimetylu oceniające wpływ obu związków na występowanie objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.

Badanie EVOLVE-MS-1 jest prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniem fazy trzeciej, jedno – ramiennym z zastosowaniem związku aktywnego w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa ALKS 8700 w dawce 462 mg podawanego dwukrotnie w ciągu doby w leczeniu chorych na postać rzutowo – remisyjną stwardnienia rozsianego. Do badania włączono ogółem 900 chorych w wieku 18 – 65 lat uzyskujących w skali oceny niepełnosprawności EDSS nie więcej niż 6 pkt.

Roczny wskaźnik rzutów choroby (ARR) w analizowanej grupie 570 chorych wynosił 0,16 (493.6 pacjento-lat). Wstępna analiza wyników badania z zastosowaniem MRI obejmująca 152 chorych, u których przeprowadzono badanie wstępne oraz po roku leczenia obejmowała występowanie nowych/wzmacniających się po podaniu kontrastu gadolinium ognisk demielinizacyjnych widocznych w sekwencji T2, ognisk wzmacniających się po podaniu kontrastu, oraz nowych ognisk hipointensywnych widocznych w czasie T1. Stwierdzono, że leczenie ALKS 8700 powodowało statystycznie znamienną redukcją (p<0.0001) liczby ognisk wzmacniających się po kontraście w stosunku do badania wyjściowego ( średnio 1.2 [SD 4.1]) po 1 roku (0,3 [1.1]).

Autorzy publikacji podkreślili, że ALKS 8700 – monometyl fumaranu jest nowym i skutecznym preparatem, będącym pro lekiem dla fumaranu dimetylu stosowanym w leczeniu postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego i w przyszłości może być dla niego atrakcyjną alternatywą.   

Komentarz

Stwardnienie rozsiane (SM, sclerosis multiplex) jest przewlekłą, demielinizacyjną chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o podłożu autoimmunologicznym. Stanowi drugą co do częstości, po urazach, przyczynę niesprawności osób młodych. Uszkodzeniu ulegają nie tylko oligodendrocyty formujące mielinę, ale również neurony. Dane epidemiologiczne wskazują, że choroba występuje u niemal 2,5 mln osób na całym świecie. U większości chorych występuje tak zwana postać rzutowo-remisyjna (RRSM), w której dochodzi do naprzemiennego zaostrzenia objawów neurologicznych z towarzyszącym aktywnym miejscowym procesem zapalnym w OUN oraz okresów remisji choroby. W ostatnich pięciu latach dokonał się istotny postęp w leczeniu postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego (RRMS). Aktualnie dostępnych jest 14 leków modyfikujących przebieg SM

  • 5 beta-interferonów;
  • 2 preparaty octanu glatirameru,
  • 3 leki doustne (fingolimod, fumaran dimetylu, teriflunomid),
  • 3 leki dożylne (natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab i mitoxantron).

Leki te spowalniają przebieg choroby, zmniejszają aktywność radiologiczną i progresję kliniczną. Dostępne preparaty pozwalają także na bardziej skuteczne i indywidualnie kierowane leczenie. Pacjenci z szybko postępującym, ciężkim RRSM powinni rozpoczynać leczenie bezpośrednio od leków drugiej linii (fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, okrelizumab). Aktywność „przebijająca“ choroby definiowana jako jeden nowy nawrót kliniczny o istotnym wpływie na niewydolność ruchową i/lub pojawienie się nowych objawów radiologicznej aktywności choroby (≥3 aktywne zmiany w MRI) w okresie ostatniego roku leczenia pierwszej linii należy również traktować jako wskazanie do leczenia lekami II linii. Wykazano, że częstość rzutów w pierwszych 2 latach trwania choroby jest prognostykiem narastania niesprawności w czasie. Leczenie postaci wtórnie postępującej i pierwotnie postępującej nie przynosi korzystnych rezultatów.

W badaniach klinicznych leków stosowanych u chorych na RRSM najczęściej analizowanym pierwszorzędowym punktem końcowym jest zmniejszenie częstości rzutów choroby wyrażane w okresie roku leczenia, postępu niepełnosprawności w skali EDSS oraz ocena występowania nowych zmian w badaniu rezonansem magnetycznym.

W grupie leków doustnych stosowanych pierwszej linii terapeutycznej fumaran dimetylu cechuje duża skuteczność zarówno w redukcji rzutów choroby, postępu niepełnosprawności jak i powstawania nowych ognisk demielinizacyjnych w ośrodkowym układzie nerwowym.

W badaniach klinicznych dowiedziono, że wcześniejsze leczenie fumaranem dimetylu chorych na RRSM pozwala istotnie opóźnić progresję choroby poprzez przeciwdziałanie procesowi zapalnemu, który jest charakterystyczny dla wczesnych etapów RRSM i  ograniczenie zasięgu potencjalnie nieodwracalnego uszkodzenia aksonów.[1], [2], [3] Wykazano także, że proces zapalny jest najbardziej nasilony we wczesnej fazie RRSM co prowadzi do rozległego uszkodzenia neuronów. Powstawanie nowych i powiększanie się istniejących zmian w OUN jest najbardziej nasilone we wczesnych fazach SM, co może przyczyniać się do nieodwracalnego uszkodzenia aksonów i prowadzić do nasilenia niesprawności ruchowej. Mechanizm działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt leku wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że zwiększa on u chorych ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1;[NQO1]). Z tym mechanizmem działania mamy również przy stosowaniu monometylu fumaranu. W konsekwencji dochodzi do zmniejszonej aktywacji komórek zapalnych, zmniejszonej aktywacji szlaków zapalnych (NFκB) jak i zmniejszonej ekspresji cytokin prozapalnych i cząsteczek adhezyjnych (działanie przeciwinfiltracyjne).

Badania rejestracyjne i długookresowe kliniczne badania obserwacyjne wykazały, że  skuteczność fumaranu dimetylu jest porównywalna z najbardziej skutecznymi lekami w terapii SM przy jednoczesnym zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji leków pierwszej linii. W badaniach klinicznych potwierdzono zarówno wysoką skuteczność kliniczną jak i radiologiczną – o 53% zmniejsza częstość rzutów choroby, spowalnia progresję niepełnosprawności o 38% oraz redukuje liczbę zmian w obrazowaniu rezonansem magnetycznym o 90% w GD+, o 85%  w obrazach T2 zależnych oraz o 72% – w obrazach T1 zależnych.[4] Skuteczność fumaranu dimetylu wykazano również w grupie pacjentów z nowo zdiagnozowaną chorobą. W grupie tej, po dwóch latach leczenia roczny wskaźnik rzutów zmniejszył się o 56% oraz zmniejszyła się o 71% progresja niepełnosprawności.

Obserwowane w trakcie badań klinicznych i późniejszych objawy niepożądane po podawaniu fumaranu dimetylu obejmowały zaczerwienienie twarzy i objawy ze strony przewodu pokarmowego. Te ostatnie u części chorych zmuszały od zaprzestania leczenia. W pierwszym miesiącu leczenia objawy dyspeptyczne i biegunki odnotowywano u blisko 20% chorych. Faktem jest, że wraz z upływem czasu zmniejszały się lub zanikały całkowicie i po kilku miesiącach odnotowywane są jedynie u kilku procent chorych. U 60,1% chorych leczonych fumaranem dimetyl bezwzględna liczba limfocytów (ALC) mieściła się w granicach normy. U niewielkiego odsetka chorych zaobserwowano limfopenię w stopniu 3 (7,2%) lub 4. (< 1%). Zatem nowy preparat o podobnym mechanizmie działania i skuteczności klinicznej, a pozbawiony niekorzystnego działania na przewód pokarmowy wydaje się obiecującą alternatywą.

Prof. Adam Stępień

Piśmiennictwo

[1] Comi G. Clin Ther. 2009;31(6):1142-1157

[2] Trapp BD i wsp. Curr Opin Neurol. 1999;12(3):295-302

[3] Kuhlmann T i wsp. Brain. 2002;125(Pt 10):2202-2212

[4] Gold R, i wsp. ECTRIMS, 2−5, 2013, Copenhagen, Denmark. Poster P990. RRSM – rzutowo remisyjna postać stwardnienia rozsianego leczona fumaranem dimetylu.