Nowości w neurologii – 07.2015

Migrena z aurą i choroba niedokrwienna serca często współwystępują i mogą być wynikiem zaburzeń w działaniu śródbłonka i homeostazy insuliny. (Genetic analysis for a shared biological basis between migraine and coronary artery disease)

Bendik S. Winsvold, MD*, Christopher P. Nelson, PhD*, Rainer Malik, PhD, Padhraig Gormley, PhD, Verneri Anttila, PhD, Jason Vander Heiden, MSc, Katherine S. Elliott, PhD, Line M. Jacobsen, PhD, Neurol Genet June 2015 vol. 1 no. 1 e10. doi: 10.1212/NXG.0000000000000010

Celem przeprowadzonego badania było poznanie wspólnego podłoża genetycznego dla migreny z aurą i choroby niedokrwiennej serca. Badanie przeprowadzono w Oslo za pomocą czterech oddzielnych metod krzyżowej analizy genetycznej u chorych z dwóch dużych badań klinicznych, w pierwszym badaniu uczestniczyło 19,981 pacjentów z migreną, a 56,667 osób stanowiło grupę kontrolną oraz w drugim w którym było 21,076 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i 63,014 z grupy kontrolnej. Pierwsze dwie metody oszacowały nachodzenie na siebie czynników ryzyka choroby niedokrwiennej serca u pacjentów z migreną. Genetyczne regiony wspólne dla tych chorób były następnie identyfikowane i poddawane analizie odwzorowanej kowariancji pomiędzy dwoma fenotypami i porównywane ze znanymi loci genowymi dla tych chorób. Zidentyfikowano liczne nachodzące na siebie loci genowe u pacjentów z migreną z aurą i chorobą niedokrwienną serca. Potwierdzono tym samym, że loci genowe ryzyka dla migreny z aurą i choroby niedokrwiennej serca pokrywają się w znacznym stopniu. Zidentyfikowano aż 16 nachodzących na siebie loci genowych dla migreny i choroby niedokrwiennej serca, w tym obejmujących dysfunkcje śródbłonka naczyniowego (PHACTR1) i homeostazy insuliny (GIP). Zlokalizowane w nich geny świadczą o możliwości współwystępowania podobnych mechanizmów patogenetycznych w obu chorobach do których można zaliczyć nieprawidłowe funkcjonowanie śródbłonka oraz zaburzenia homeostazy insuliny. Opublikowane wyniki badań mogą przyczynić się do lepszego zrozumienia patomechanizmu obu chorób.

 

Komentarz

 

W dużych badaniach populacyjnych od lat zwraca się uwagę na związek pomiędzy migreną, a chorobami sercowo-naczyniowymi.[1] U chorych na migrenę częściej stwierdza się podwyższone ciśnienie tętnicze, zwiększone spożycie tytoniu oraz podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i obniżenie stężenia cholesterolu HDL oraz apolipoproteiny (Apo A-1 i B100), jak również białka C – reaktywnego w surowicy.[2] Odnotowano także wzrost ryzyka udaru mózgu, zawału serca i dławicy piersiowej w tej grupie chorych. Szacuje się, że ryzyko rozwoju choroby wieńcowej jest dwukrotnie wyższe niż w grupie osób niechorujących na migrenę.[3] Nie stwierdzono natomiast zależności pomiędzy występowaniem migreny, a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych. W jednym z badań prospektywnych, przeprowadzanych na populacji australijskiej, w grupie 2 331 osób w wieku 49-97 lat, odnotowano, że ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest podwyższone u kobiet cierpiących na migrenę z aurą.[4] Stwierdzono u nich także trzykrotnie częstsze występowanie rozwarstwienia tętnic wewnątrzczaszkowych.[5],[6] U chorych na migrenę obserwuje się podwyższone wartości ciśnienia tętniczego w głównych pniach naczyniowych - aorcie i w pniu ramienno-głowowym - przy czym czynność serca pozostaje prawidłowa. Odnotowano także zmniejszenie średnicy i elastyczności naczyń powierzchniowych, które w konsekwencji nie prowadzą jednak do zmian morfologicznych.[7]

Przedstawione badania genetyczne przeprowadzone na dużej grupie chorych wskazują, że loci ryzyka genetycznego migreny z aurą i choroby niedokrwiennej serca pokrywają się w znacznym stopniu, a zlokalizowane w nich geny wskazują na możliwość współwystępowania podobnych mechanizmów patogenetycznych w obu chorobach.

W piśmiennictwie prezentowane są również opinie autorów, poparte badaniami epidemiologicznymi, którzy nie uznają związku przyczynowego między migreną z udarami mózgu i sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka.[8] Istnieją także badania wskazujące, że związek migreny i udaru jest niezależny od czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.

Podobnie jak w przypadku choroby niedokrwiennej serca także związek pomiędzy migreną z udarem mózgu pozostaje niejasny. Cechami wspólnymi obu chorób jest występowanie bólu głowy, ogniskowych objawów neurologicznych i zaburzeń krążenia mózgowego. Badania epidemiologiczne nie dostarczają jednak wystarczających dowodów potwierdzających istnienie takiego związku, choć część z nich ujawnia częstsze występowanie udaru mózgu u chorych na migrenę z aurą. Badanie populacyjne przeprowadzone w Holandii wykazało, że migrena z aurą jest czynnikiem ryzyka bezobjawowych zmian niedokrwiennych w strukturach głębokich tylnej jamy czaszki i w pniu mózgu. Związek ten potwierdzono także w badaniach na terenie Stanów Zjednoczonych. Ujawniono, dwukrotnie większe ryzyko niezakończonego zgonem udaru niedokrwiennego mózgu u kobiet chorujących na migrenę bez aury.[9]

Ból głowy jest istotnym objawem rozwijającego się udaru mózgu, a udar niedokrwienny może prowokować wystąpienie napadu migreny zarówno u osób chorujących na nią jak i zdrowych.[10] Częstość epizodów udarowych u chorych na migrenę jest niewielka, a względne ryzyko udaru niskie. Mechanizm powstawania udaru w takich przypadkach jest nieznany. Jego przyczyn upatruje się we wzmożonej agregacji płytek krwi, za czym przemawia częste występowanie migreny u osób z trombocytopenia, zwiększone wydzielanie czynników krzepnięcia (np. czynnika von Willebranda) czy też istnieniem przecieku tętniczo żylnego w sercu - przetrwałego otworu owalnego. Wspólnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu i migreny uznawane jest także przez część autorów zwiększenie stężenia homocysteiny w surowicy lub polimorfizm genu reduktazy metylenotetrafolianowej u chorych na migrenę. Udział homocysteiny w patogenezie udaru mózgu nie został jednak dowiedziony.[11]

Wyniki dotychczasowych badań wskazują na większą częstość ataków migreny w grupie chorych z udarem niedokrwiennym mózgu.[12] W jednym z badań kontrolowanych obserwowano wzrost ryzyka udaru niezależnie od wieku chorych.[13] Na wzrost ryzyka zachorowania ma wpływ palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych.[14] Kobietom chorym na migrenę zaleca się tylko takie środki antykoncepcyjne, które zawierają niewielkie ilości (<50mg) estrogenów.[15] Ryzyko wystąpienia udaru wzrasta także u osób długo chorujących na migrenę (powyżej 12 lat), u których napady występują często (powyżej 12 napadów w roku).[16] Prospektywna analiza porównawcza duże grupy kobiet chorych na migrenę z aurą oraz chorych na migrenę bez aury, w wieku powyżej 45 lat, wykazała wzrost ryzyka udaru 1,7 raza (przy ryzyku względnym 1,71; 95% w przedziale ufności 1,11-2,6).[17] W grupie chorych do 55 r.ż. ryzyko to było wyższe niż w starszej grupie wiekowej. Szacuje się, że liczba udarów mózgu w przebiegu migreny wynosi rocznie 15/100. 000 kobiet.[18]

 

Piśmiennictwo

 

[1] Mitchell P, Wang JJ, Currie J. Prevalence and vascular associations with migraine in older Australians. Aust NZ J Med. 1998;28:627 – 632.

[2] Kurth T, Ridker PM, Buring JE. Migraine and biomarkers of cardiovascular disease in women. Cephalalgia 2008;28:49 -56.

[3] Scher AI, Terwindt GM, Picavet HS. Cardiovascular risk factors and migraine: the GEM population based study. Neurology 2005;64:614 – 620.

[4]Liew G, Wang JJ, Mitchell P. Migraine and coronary heart disease mortality: a prospective cohort study. Cephalalgia 2007; 27:368–371.

[5] Anzola G.P., Magoni M., Guindani M., Rozzini L. i wsp.: Potential source of cerebral embolism in migraine with aura. Neurology 1999, 52, 1622-1625.

[6] Tzourio C, Benslamia L, Guillon B, Aidi S, Bertrand M, Berthet K, Bousser MG. Migraine and the risk of cervical artery dissection: A case-control study. Neurology 2002, 59, 435 – 437.

[7] Hoon JN, Leuven KU. Arteria function altered elary in migraine patients. Neurology 2007;68:1563 – 1570.

[8] Mosek A, Maron R, Korczyn AD, Bernstein N. A history of migraine is not a risk factor to develop an ischemic stroke in the elderly. Headache 2001;41:399 – 401.

[9] Kurth T, Gaziano MJ, Cook NR, Logroscino G, Diener HC, Buring JE. Migraine and risk of cerebrovascular disease in women. JAMA 2006;296:283-291.

[10] Welch KMA, Levine SR. Migraine-related stroke in the context of the International Headache Society Classification of head Pain. Arch Neurol. 1990, 47, 458 – 462.

[11] Albert CM, Cook NR, Gaziano MJ. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease: a randomized trial. JAMA 2008;May 7:299(17):2027 – 2036.

[12] Donaghy M, Chang CL, Poulter N. European Collaborators of The World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Duration, frequency, regency and the type of migraine and the risk of ischemic stroke in women of childbearing age. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2002, 73, 747 – 750.

[13] Carolei A, Marini C, De matteis G. History of migraine and risk of cerebral ischaemia in young adults. The Italian National ResearchCouncil Study Group on Stroke in the Young. Lancet;1996:347:1503 – 1506.

[14] Buring JE, Hebert P, Romero J. i wsp.; Migraine and subsequent risk of stroke in the Physicans’ Health Study. Arch, Neurol. 1995, 52, 129 – 34.

[15] Parnetti L, Parciaroni M, Gallai V. Headache and ischemic stroke. J Headache Pain, 2002, 3, 15 – 20.

[16] Donaghy M, Chang CL, Poulter N. European Collaborations of The World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Duration, freguency, recency, and type of migraine and the risk of ischaemic stroke in women of childbearing age. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2002, 73, 747 – 750.

[17] Kurth T, Słomkę MA, Kase CS. Migraine, headache, and the risk of stroke In women: a prospective study. Neurology 2005;64:1020 – 1026.

[18] Dinner H.C. Current treatment in neurology: Headache. ENS, Barcelona 2004.