Tenekteplaza versus Alteplaza przed trombektomią w leczeniu udaru niedokrwiennego mózgu

Campbell Bruce C.V., Mitchell Peter J., Churilov Leonid N Engl J Med 2018; 378:1573-1582 / DOI: 10.1056/NEJMoa1716405

Leczenie udaru niedokrwiennego mózgu z zastosowaniem dozylnego podawania tkankowego aktywatora plazminogenu (altepaza) bezpośrednio przed endowaskularną trombektomią jest metoda powszechnie stosowaną. Tenekteplaza, jest bardziej specyficznym lekiem fibrynolitycznym o dłuższym czasie trwania niż tkankowy aktywator plazminogrenu. Podawany w bolusie przed zabiegiem trombektomii może spowodować w większym stopniu reperfuzję w mózgu. Przeprowadzono badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo leczenia chorych z udarem niedokrwiennym mózgu spowodowanym okluzją tętnicy szyjnej wewnętrznej, tętnicy środkowej mózgu lub tętnicy podstawnej mózgu, u których wykonywano zabieg endarteriektomii i którym przed zabiegiem podawano tenekteplazę w dawce  0.25 mg/kilogram ciężaru ciała do dawki maksymalnej 25 mg lub tkankowy aktywator plazminogenu w dawce 0.9 mg/ kilogram; maksymalna dawka 90 mg. Leki podawano w oknie czasowym do 4.5 godziny od pojawienia się objawów chorobowych. Pierwszoplanowym punktem końcowym badania było uzyskanie reperfuzji większej niż 50% z zajętego niedokrwieniem terytorium tkanki mózgowej, lub brak przywrócenia drożności naczynia po zabiegu w badaniu kontrolnym. W badaniu oceniano także czy tenekteplaza jest skuteczniejsza niż altepaza w badanej procedurze. Drugoplanowym punktem końcowym badania była poprawa stanu funkcjonalnego chorych po leczeniu interwencyjnym mierzona w skali Rankin (od 0 [bez neurologicznego] do 6 [śmierć]) w 90 dni po zabiegu. Miernikami bezpieczeństwa był było wystąpienie zgonu chorego lub objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego.

Do badania włączono 202 pacjentów, 101 z nich było dedykowanych do otrzymania tenekteplazy i 101 do alteplaze. Pierwszoplanowy punkt końcowy badania osiągnęło 22% pacjentów leczonych tenekteplażą versus 10% pacjentów otrzymujących alteplase (różnica 12 punktów procentowych; 95% [CI], 2 do 21; IR 2.2; 95% CI, 1.1 to 4.4; P=0.002 dla niemniejszej skuteczności; P=0.03 dla większej skuteczności). Tenekteplaza była korzystniejsza w redukcji niepełnosprawności poudarowej mierzonej funkcjonalną skalą Rankina w 90 dni  po zabiegu niż alteplaza (średni wynik w skali Rankina 2 vs. 3; (OR, 1.7; 95% CI, 1.0 to 2.8; P=0.04). Objawowe krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 1% chorych w każdej z ocenianych grup.

Wnioski: Tenekteplaza przed zabiegiem trombektomii była skuteczniejsza niż altepaza w uzyskaniu reperfuzji naczynia i wiązała się z lepszą poprawą stanu funkcjonalnego chorych mierzoną w skali Rankina w 90 dni od zabiegu u pacjentów z udarem niedokrwiennym mózgu leczonym w oknie czasowym 4.5 godzin od wystąpienia objawów.

Komentarz

Wprowadzenie w połowie lat dziewięćdziesiątych leczenia tkankowego aktywatora plazminogenu było krokiem milowym w terapii udaru niedokrwiennego mózgu. Leczenie to zmniejsza w sposób statystycznie istotny stopień niesprawności chorych, a wielu z nich ratuje życie. Z uwagi na wąskie okno czasowe w jakim można je zastosować (4,5 godziny) odsetek chorych poddanych tej procedurze sięga od kilku do kilkunastu procent. Wzrost liczby chorych otrzymujących to leczenie zależy w głównej mierze od organizacji pracy opieki przedszpitalnej. Zalecenia międzynarodowych towarzystw naukowych zalecają, by czas od powiadomienia pogotowia do hospitalizacji i podania leku był nie dłuższy niż godzina, w tym obrębie szpitala czas do wykonania badania tomograficznego mózgi nie dłuższy niż 45 minut. Z tego powodu wciąż poszukuje się możliwości skrócenia czasu jaki upływa od zaistnienia niedokrwienia do podania leku. W wielu ośrodkach leczenie to otrzymuje już do 25% pacjentów. Nową metoda leczenia chorych z udarem niedokrwiennym mózgu jest leczenie endowaskularne (wewnątrznaczyniowe) polegające na podaniu  rt-PA  dotętniczo  (rt-PA-IA) w  miejscu  zakrzepu lub mechanicznym  udrożnieniu  naczynia  tętniczego (mechaniczna trombektomia, mechaniczna rekanalizacja). Wprowadzenie do terapii udarów niedokrwiennych zabiegów mechanicznej trombektomii stworzyło nowe możliwości poprawy stanu klinicznego i odwrócenia niekorzystnego rokowania. Próby mechanicznego usunięcia skrzepliny, głównie z proksymalnych odcinków tętnic domózgowych i wewnątrzczaszkowych tj. tętnicy szyjnej wewnętrznej, środkowej mózgu i tętnicy podstawnej podejmowane są od blisko dziesięciu lat.[1] W pierwszych badaniach niejednoznaczne rezultaty tak prowadzonego leczenia spowodowane były niedoskonałym sprzętem oraz małym doświadczeniem i wyszkoleniem personelu medycznego.[2], [3] Obecnie sytuacja ta uległa istotnej zmianie i mechaniczna trombektomia stała się rekomendowaną metodą leczenia ostrego udaru mózgu w wybranej grupie chorych i w wysoko wyspecjalizowanych ośrodkach posiadających doświadczenie w leczeniu endowaskularnym. Metoda ta ma wiele ograniczeń. Najważniejszym  z  nich jest wciąż krótki okres czasu od zachorowania, w którym bezpiecznie można wykonać zabieg. Obecnie wynosi on 6 godzin. Nowoczesne  trombektomy  tzw. drugiej generacji, czyli stent retriever (stentriever) to:  samorozprężalne  stenty,  np.  SOLITAIRE,  TREVO  lub urządzenia umożliwiające aspirację materiału zatorowego ze  światła  naczyń, jak  np. zestaw Penumbra. Są one skuteczniejsze, bezpieczniejsze i powodujące mniejszą liczbą powikłań krwotocznych niż wcześniej stosowane zestawy MERCI.[4], [5]

Opublikowane w 2013 roku wyniki  tych  trzech dużych badań nie wykazały jednak przewagi mechanicznej  trombektomii  nad  metodami  standardowymi. Dało to podstawy do szerszej dyskusji nad przydatnością tej metody leczenia. Kolejnych pięć badań tj. MR CLEAN, REVASCAT, ESCAPE, SWIFT PRIME, EXTEND, w których dokonano porównania skuteczność mechanicznej trombektomii w leczeniu ostrego udaru nie­dokrwiennego mózgu z leczeniem standardowym niezbicie potwierdziły, że leczenie interwencyjne istotnie zwiększa odsetek osób samodzielnych.[6], [7], [8], [9], [10]

Dotychczasowe dane wskazują, ze najwięcej korzyści z mechanicznej trombektomii odnotowują pacjenci z mniejszym deficytem neurologicznym ocenianym w skali NIHSS i mRS i z niedrożnością tętnicy środkowej mózgu.[11], [12]   Chorzy, z dużym niedowładem i zajęciem tętnicy szyjnej wewnętrznej nawet gdy po zabiegu uzyskuje się rekanalizację mają gorsze rokowanie.[13] Grupą odnoszącą najwięcej korzyści byli chory, u których w badaniu z zastosowaniem tomografii komputerowej odnotowano występowanie zaburzenia perfuzji wokół ogniska udarowego, a po zabiegu uzyskano częściową lub pełną reperfuzję. [14] Obecność zmian w badaniu tomograficznym mózgu jest czynnikiem rokowniczo niekorzystnym, zwiększającym ryzyko powikłań krwotocznych.[15], [16] W prawidłowej kalkulacji ryzyka pomocne jest badanie CT z oceną perfuzji, które identyfikuje obszar hypoperfuzji mózgowej i dokonanej martwicy tkanki. [17]Można przypuszczać, że tenekteplaza, będąca bardziej specyficznym lekiem fibrynolitycznym o dłuższym czasie trwania niż tkankowy aktywator plazminogrenu będzie zastępować altepazę także w standardowym leczeniu trombolitycznym udaru niedokrwiennego mózgu. Wyników tych badań oczekujemy. W prezentowanej pracy autorzy wykazali, że nie tylko sam zabieg endarteriektomii przynosi korzyści, ale również zastosowanie nowszego leku tnektepazy dodatkowo zwiększa skuteczność leczenia udaru niedokrwiennego mózgu.

Prof. Adam Stępień

Piśmiennictwo

[1] Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H, i wsp. 30 day results from the space trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: A randomised non-inferiority trial. Lancet 2006;368:1239–1247.

[2] Ringleb PA, Allenberg J, Bruckmann H. i wsp. 30 day results from the space trial of stent-protected angioplasty versus carotid endarterectomy in symptomatic patients: A randomised non-inferiority trial. Lancet 2006;368:1239–1247.

[3] Meyers P.M, Schumacher H.Ch., Alexander M.J., i wsp. Performance and training standards for endovascular acute ischemic stroke treatment. Neurology 2012;79 (Suppl 1):S234–S238.

[4] Saver J. i wsp., Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischemic stroke (SWIFT): a randomized, parallel-group, non-inferiority trial, „Lancet” 2012;380: 1241–1249.

[5] Nogueira R.G. et al., Trevo versus Merci retrievers for thrombectomy revascularisation of large vessel occlusions in acute ischaemic stroke (TREVO 2): a randomised trial,„Lancet“ 2012;380: 1231–40

[6] Berkhemer O.A. i wsp, A randomized trial of intrarterial treatment for acute ischemic stroke, NEJM 2015;372: 11–20.

[7] Jovin T.G. i wsp. Trombectomy within 8 hours after Symptom onset in ischemic stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 2296–306.

[8] Goyal M. i wsp., Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 1019–30.

[9] Saver J.L. i wsp., Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-pA vs t-PA alone in stroke, „N Engl J Med.” 2015;372: 2285–95

[10] Campell B.C.V. i wsp., Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusion-imaging selection, „N Engl J Med.” 2015;372;11: 1009–1018.

[11] Rouchaud A, Mazighi M, Labreuche J, i wsp . Outcomes of mechanical endovascular therapy for acute ischemic stroke: a clinical registry study and systematic review. Stroke 2011;42:1289–1294.

[12] De Silva DA, Brekenfeld C, Ebinger M, i wsp.  The benefits of intravenous thrombolysis relate to the site of baseline arterial occlusion in the Echoplanar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial (EPITHET). Stroke 2010;41:295–299.

[13] Broderick JP, Palesch YY, Demchuk AM, i wsp. Endovascular therapy after intravenous t-PA versus t-PA alone for stroke. N Engl J Med 2013;368:893–903

[14] Lemmens R, Mlynash M, Straka M, Kemp S, Bammer R, Marks M.R, i wsp. Comparison of the response to endovascular reperfusion in relation to site of arterial occlusion Neurology 2013;81:614–618

[15] Vora N.A, Gupta R, Thomas AJ, i wsp. Factors predicting hemorrhagic complications after multimodal reperfusion therapy for acute ischemic stroke. AJNR Am J Neuroradiol 2007;28:1391–1394

[16] Roberts HC, Dillon WP, Furlan AJ, i wsp. Computed tomography findings in patients undergoing intra-arterial thrombolysis: for acute ischemic stroke due to middle cerebral artery occlusion: results from the PROACT II trial. Stroke 2005;33:1557–1565

[17] Wintermark M, Flanders AE, Velthuis B, i wsp. Perfusion-CT assessment of infarct core and penumbra: receiver operating characteristic curve analysis in 130 patients suspected of acute hemispheric stroke. Stroke 2006;37:979 –985.