Nowości w neurologii 08.2015

Związek pomiędzy objawami udaru stwierdzanymi w badaniu neuroobrazowym mózgu, a jego wczesnymi i późnymi następstwami u osób leczonych tkankowym aktywatorem plazminogenu w badaniu IST-3 (International Stroke Trial)

The IST-3 Collaboration Group.

Lancet Neurology 2015;14:485-496

Wykonanie badania neuroobrazowego mózgu jest podstawowym warunkiem do podjęcia kwalifikacji chorego do leczenia tkankowym aktywatorem plazminogenu (rtPA). Jego celem jest wykluczenie innego niż niedokrwienie pochodzenia udaru, a zwłaszcza wykluczenie krwotoku mózgowego. Tym nie mniej chorzy z wczesnymi objawami udaru niedokrwiennego stwierdzanymi w badaniu tomograficznym mózgu mogą być kwalifikowani do leczenia. Tym nie mniej ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych po leczeniu rtPA wzrasta i nie wiadomo, który z wczesnych objawów radiologicznych udaru ma niekorzystny wpływ na efekt końcowy leczenia. Celem badania była ocena związku wczesnych objawów udaru niedokrwiennego mózgu występujących u chorych w badaniu tomograficznym mózgu przed leczeniem, a jego następstwem. Badanie IST-3 było kontrolowanym, randomizowanym, wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem klinicznym, w którym oceniano korzyści z leczenia rtPA (0,9mg/kg) w oknie czasowym 6 godzin od początku udaru. Pierwszoplanowym punktem końcowym badania był stopień niezależności osiągany przez chorych po sześciu miesiącach od leczenia oceniany w Oxford Handicap Scale w punktach od 0 do 2. Do badania włączono 3035 chorych, u których wykonano badanie tomograficzne mózgu przed randomizacją. Niezależni radiolodzy oceniali badanie będąc nieświadomym jakiemu leczeniu zostali poddani chorzy. Poszukiwano występowania wczesnych objawów radiologicznych niedokrwienia tkanki mózgowej takich jak: zblednięcie tkanki, rozwijający się udar, obrzęk, hyperdensyjna tętnica przednia mózgu oraz objawów wcześniejszego uszkodzenia tkanki mózgowej (leukoarajozy, wcześniejszych ognisk udarowych, zaników korowo-podkorowych).

W prezentowanej analizie podjęto się przeanalizowania zależności pomiędzy wystąpieniem krwawienia wewnątrzczaszkowego po leczeniu rtPA (drugi punkt końcowy w badaniu IST-3), stopnia niepełnosprawności po sześciu miesiącach od leczenia i wieku chorych.

Analizie poddano wyniki uzyskane od 3017 chorych, z których 1507 było leczonych rtPA oraz 1510 stanowiących grupę kontrolną. Zmniejszenie stopnia niezależności od otoczenia po sześciu miesiącach prognozowano ze stwierdzanym w wyjściowym badaniu tomograficznym mózgu zblednięciem tkanki w ognisku udarowym, wielkością ogniska udarowego, obecnością obrzęku tkanki mózgowej, hyperdensyjną tętnicą przednią mózgu, obecnością zaników mózgu oraz występowaniem leukoarajozy. Objawowe krwawienie wewnątrzczaszkowe oceniano z przebytym wcześniej udarem mózgu, zblednięciem tkanki w ognisku udarowym i hyperdensyjną tętnicą. Badano czy jednoczesne występowanie kilku niekorzystnych czynników potęgowało ryzyko wystąpienia wewnątrzczaszkowego objawowego krwawienia po leczeniu rtPA.

W badaniu nie stwierdzono by jakiś objaw radiologiczny występujący samodzielnie lub w kombinacji z innym modyfikował wynik leczenia rtPA oceniany stopniem niesamodzielności po sześciu miesiącach od leczenia i wystąpieniem objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego. Autorzy analizy podkreślają jednak, że kumulowanie się niekorzystnych czynników u jednego chorego podnosi ryzyko absolutne leczenia. Z tego powodu występowanie wczesnych objawów udaru mózgu w badaniu tomograficznym powinno byś oceniane indywidualnie u chorego.

 

Komentarz

 

Od czasu wprowadzenia do leczenia ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu tkankowego aktywatora plazminogenu minęło już dwadzieścia lat.

Lek ten został zarejestrowany do leczenia w ostrej fazie udaru niedokrwiennego mózgu w USA i Kanadzie w 1997r, z zastrzeżeniem, że będzie podawany do 3 godzin od wystąpienia udaru. Z opublikowanych metaanaliz wynika, że pełną sprawność odzyskuje 30-50% leczonych w porównaniu z 20-38% pacjentów z grupy placebo. Na każdy 1000 pacjentów leczonych rtPA w ciągu 3 godzin od początku objawów 140 chorych unika śmierci lub inwalidztwa. Od 2002r. Actylise stosowany według takich samych zasad jak w USA i Kanadzie jest zarejestrowany także w krajach Wspólnoty Europejskiej, a od listopada 2003 roku także w Polsce. Leczenie rtPA ogranicza następstwa udaru: zmniejsza stopień niesprawności, poprawia rokowanie odległe i redukuje koszty związane z długotrwałą opieką poszpitalną.

Początkowe obawy związane z tak agresywnym leczeniem ustępują spokojnym analizom zebranych faktów i doświadczeń własnych. W Polsce odsetek chorych leczonych rtPA stale wzrasta i obecnie wynosi ponad 5%, przy czym są ośrodki szczycące się dwu, a nawet trzykrotnie wyższymi wskaźnikami. Największym przeciwnikiem skutecznego leczenia pozostaje czas jaki upłynął od początkowych objawów do podania leku. Z tego powodu największym zmianom musiała ulegnąć opieka przedszpitalna i świadomość społeczna. Niestety liczba chorych tak leczonych od wielu lat nie ulega istotnym zmianom. Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia rtPA zależą od czasu rozpoczęcia leczenia i właściwej kwalifikacji chorego oraz doświadczenia ośrodka. Barierami ograniczającymi leczenie jest wąskie okno terapeutyczne, czas poniżej 4.5h od zachorowania przy leczeniu dożylnym i 6 (12) h przy leczeniu dotętniczym, Przeciwskazania medyczne to wiek >85 lat, stosowanie niektórych leków przeciwzakrzepowych, aktywna choroba wrzodowa, przebyte operacje w ciągu 14-90 dni. Dodatkowo barierami opóźniającymi podjęcie leczenia są brak informacji o czasie zachorowania/ chorobach współistniejących od lekarza PR/ ratownika, brak telefonu do rodziny, opóźniona konsultacja neurologiczna na izbie przyjęć, oczekiwanie na wykonanie i opis TK, oczekiwanie na wyniki badań biochemicznych i morfologicznych krwi, transport do oddziału, brak miejsca na Oddziale Udarowym i inne.

Wszystko to powoduje, że poszukuje się sposobów mogących wpłynąć na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia. Jednym z nich była próba wydłużenia czasu od zachorowania w jakim można podać lek. Po uzyskaniu zadowalających wyników z badań klinicznych w Europie podjęto decyzję o jego wydłużeniu z trzech do czterech i pół godziny. Jak pokazuje doświadczenie kliniczne i liczne prace jedno i wieloośrodkowe wielu chorych odnosi z tego wymierne korzyści. Nie wszystkie kraje zdecydowały się na ten krok i tak np. w USA nadal obowiązuje okres nie przekraczający trzech godzin. Korzystne wyniki z leczenia w oknie czasowym cztero- i pół godzinnym zainspirowały badaczy do podjęcia analizy czy dalsze wydłużenie czasu w którym można zastosować rtPA jest bezpieczne i korzystne dla chorych. Pierwsze opublikowane dane z badania IST-3 przed rokiem nie były zachęcające, gdyż dowodziły, że nie przynosi ono dodatkowych korzyści. Prezentowana analiza jest kolejnym raportem otrzymanych wyników. W tej analizie omówiono kliniczne znaczenie wczesnych zmian w badaniu tomograficznym mózgu wskazujących na wystąpienie udaru niedokrwiennego mózgu oraz zmian wcześniej występujących i skorelowanie ich z wynikami leczenia po sześciu miesiącach jak i z ryzykiem wystąpienia objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego. Autorzy nie potwierdzili, że występowanie takich zmian niekorzystnie wpływa na wynik i bezpieczeństwo leczenia rtPA. To ważna klinicznie informacja która przyczynić się może do szerszego stosowania leku u chorych.

Prof. zw. dr hab. med. Adam Stępień