Nowości w neurologii 09.2014

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fumaranu dimetylu u pacjentów z nowo zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym w postaci rzutowo – remisyjnej.

Efficacy and safety of delayed-release dimethyl fumarate in patients newly diagnosed with relapsing–remitting multiple sclerosis (RRMS).

Ralf Gold, Gavin Giovannoni, J Theodore Phillips, Robert J Fox, Annie Zhang,Leslie Meltzer and Nuwan C Kurukulasuriya

Multiple Sclerosis Journal; 1 –10; DOI: 10.1177/ 1352458514537013, 2014.

Fumaran dimetylu (DMF) jest nowo zarejestrowanym lekiem do leczenia chorych z postacią rzutowo – remisyjna stwardnienia rozsianego. Jego skuteczność została potwierdzona w kliku badaniach klinicznych, w tym w badaniu fazy 3 - DEFINE i CONFIRM. W prezentowanym badaniu zsumowano i przedstawiono sumaryczne zestawienie wyników leczenia z tych dwóch wieloośrodkowych, międzynarodowych badań klinicznych. Do badania włączano chorych z nowo zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym w postaci rzutowo remisyjnej, przy czym rozpoznanie choroby powinno być ustalone nie wcześniej niż rok przed włączeniem do badania i nie mogli być leczeni żadnym lekiem immunomodulującym. Do badania włączono w sumie 678 pacjentów. Pierwsza grupa otrzymywała placebo (n= 223), druga DMF w dawce 240 mg dwukrotnie dziennie (n= 221) lub trzy razy dziennie (n= 234). Leczenie prowadzono przez okres 2 lat. W tym czasie odnotowano redukcję częstości występowania rzutów choroby o 56% i 60% w grupach leczonych DMT (obu grupach p< 0.0001), ryzyka rzutów o 54% i 57% (w obu grupach p< 0.0001), ryzyka 12- tygodniowej progresji niesprawności o 71% (p< 0.0001) i 47% (p= 0.0085) versus placebo. W grupie chorych leczonych DMT odnotowano także redukcję nowo powstałych ognisk hyperintensywnych w badaniu MRI w czasie T2-o 80% i 81%, gadolinium-wzmacniających się ognisk aktywnych o 92% i 92%, jak również średnieą liczbę nowych ognisk nie wzmacniających się po kontraście w czasie T1-hypointensywnych o 68% i 70% (wszystkie p< 0.0001 versus placebo). W grupie chorych leczonych DMT występowały objawy uboczne pod postacią zaczerwienienia twarzy (flushing) I objawy ze strony przewodu pokarmowego. W podsumowaniu autorzy stwierdzili, że DMT jest nowym wysoce skutecznym i bezpiecznym lekiem w terapii postaci rzutowo – remisyjnej stwardnienia rozsianego.

Komentarz

Stwardnienie rozsiane (SM- sclerosis multiplex) jest przewlekłą chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN) o podłożu autoimmunologicznym. Należy do grupy schorzeń demielinizacyjnych, której konsekwencją jest nieodwracalny postęp niepełnosprawności. Pierwsze objawy choroby pojawiają się najczęściej u ludzi młodych  w 20-30 roku życia,  częściej u  kobiet niż u mężczyzn. U ponad połowy chorych w ciągu wielu lat pojawiają się jedynie pojedyncze epizody choroby, u innych obserwuje się szybką progresję niepełnosprawności prowadząca do inwalidztwa.

Dane epidemiologiczne wskazują, że występuje u blisko 2.5 mln ludzi na całym świecie, natomiast dane NFZ z ub. roku podają, że w Polsce mamy ponad 45 tysięcy osób ze zdiagnozowanym SM. Pomimo wielu badań wciąż mało wiadomo o patomechanizmach choroby. Postać rzutowo-remisyjna jest najczęstszą formą SM, dotyczy 85% pacjentów. Charakterystyczne dla niej są zaostrzenia objawów neurologicznych z towarzyszącym aktywnym miejscowym procesem zapalnym w OUN. W tej postaci średnia częstość rzutów wynosi jeden na dwa lata. Obserwacja naturalnego przebiegu choroby wskazuje, że u ok. 50% chorych z postacią rzutowo-remisyjną w trakcie trwania choroby dochodzi do ewolucji w postać wtórnie postępującą w ciągu 10 lat.1

Uszkodzenia tkanek w mechanizmie zapalnym, który towarzyszy demielinizacji, we wczesnym okresie choroby są skompensowane poprzez endogenne mechanizmy naprawy w OUN (w tym odbudowę mieliny, regenerację i przywrócenie właściwego przewodzenia nerwowego). Ostatecznie jednak mechanizmy te zapewniają tylko częściowe odzyskanie funkcji. Wraz z upływem czasu dochodzi do utraty objętości mózgu ale jest stwierdzana także już we wczesnych etapach rozwoju choroby. Roczna utrata objętości mózgu u chorych z  MS wynosi 0.5–1.0% vs populacja zdrowa: 0.1–0.3%.2-5 Utrata objętości mózgu  postępuje przez cały czas trwania choroby, z podobną szybkością we wszystkich postaciach MS. Dotychczas nie dysponujemy w pełni skutecznym leczeniem SM. Dostępne leki immunomodulujące stwarzają szanse odroczenia postępu choroby o lata. Zarówno natalizumab jak i fingolimod są bardziej skuteczne w terapii SM niż szeroko stosowane interferony β (INFβ) oraz octan glatirameru (GA). Jednak te pierwsze leki stwarzają większe ryzyko pojawienia się objawów niepożądanych niż leki pierwszej generacji. W prezentowanym artykule omówiono wyniki badań nowym lekiem stosowanym, co ważne doustnie.  Fumaran dimetylu, to mała cząsteczka o eksperymentalnie potwierdzonym działaniu przeciwzapalnym, cytoprotekcyjnym i antyoksydacyjnym. Wspomniane efekty mogą być sterowane sygnałami przekazywanymi przez szlak transkrypcyjny Nrf2. Istotna kliniczna i neuroradiologiczna skuteczność leku została potwierdzona w badaniu DEFINE6,7 Uderzenia gorąca i zaburzenia  żołądkowo-jelitowe były częstymi zdarzeniem niepożądanymi (ok.10%) zgłaszanymi częściej w grupach leczonych BG-12 w porównaniu z placebo. Uległy one istotnemu obniżeniu po pierwszym miesiącu leczenia. Zapadalność na ciężkie zakażenia była niska i podobna w badanych grupach (1-2%). W żadnej z grup badanych nie stwierdzono przypadku zakażeń oportunistycznych. U pacjentów leczonych BG-12 nie stwierdzono żadnego przypadku nowotworu złośliwego. W najbliższej perspektywie czasowej na rynku pojawi się kilka nowych leków hamujących postęp choroby. Podejmuje się także doświadczalne próby leczenia komórkami macierzystymi oraz próby terapii genowej chorych z SM z wykorzystaniem plazmidu DNA (pDNA). Szczepionki oparte na pDNA  mogą wywoływać  tolerancję immunologiczną. Były one szeroko badane w modelu EAE. Na podstawie uzyskanych wyników podejmowano próby leczenia chorych i uzyskano obiecujące rezultaty w zakresie bezpieczeństwa i skuteczności w I i II fazie badań klinicznych.

Piśmiennictwo

  1. Weinshenker B.G., Bass B., Rice G.P. et al.: The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. 2. Predictive value of the early clinical course. Brain, 1989, 112 ( Pt 6), 1419-28.
  1. Barkhof F  2009;i wsp. Nat Rev Neurol
  2. Simon JH. Mult Scler 2006; 12 (6): 679-687.
  3. Vigeveno R i wsp. J Magn Reson Imag 2012
  4. De Stefano i wsp.,Neurology 2010; 74 (23): 1868-1876
  5. Gold R, et al. Mult Scler 2011; 17 (Suppl 10): S34 (abstract 95)
  6. Arnold D, et al. Mult Scler 2011; 17 (Suppl 10): S369 (abstract P831)