Nowości w neurologii 09.2016

Ubrogepant w leczeniu napadu migreny - badanie fazy 2b randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo.

 

 

Lipton, R.B., Voss, T., Dodick, D.W., Dupre, N., Ge, J., Bachman, R., Assaid, C., Aurora, S.K., Michelson D.

58th Annual Scientific Meeting of the American Headache Society, June 9–12, 2016, in San Diego, California.

 

Podczas tegorocznego zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Bólów Głowy zaprezentowano szereg wyników badań klinicznych oceniających skuteczność nowych leków w zwalczaniu napadów migreny. w jednym z prezentowanych doniesień ocenie poddano preparat będący agonistą receptora CGRP. Celem tego badania była ocean skuteczności, tolerancji i bezpieczeństwa leczenia napadu migreny agonistą receptora peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP) – ubrogepantem (MK-1602). Było to badanie fazy 2b, randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie zaślepione. W badaniu uczestniczyło ogółem 834 pacjentów cierpiących na migrenę z aurą i bez aury, u których migreny rozpoznanie ustalono zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy. Do leczenia napadów migreny stosowano ubrogepant w dawce 1 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, lub placebo w stosunku 1:1. Dodatkowym punktem końcowym badania było określenie liczby osób u których nie odnotowano występowania bólu głowy lub redukcję natężenia bólu z silnego do umiarkowanego od początku do łagodnego lub braku bólu po dwóch godzinach od zastosowania leku. Podstawową hipotezą badawczą było określenie optymalnej dawki leku dla uzyskania ustalonych punktów końcowych w regresyjnym modelu badania. Kolejną hipotezą badawczą była ocena skuteczności każdej z zasetosowanych dawek leku w odniesieniu do założonych punktów końcowych i w odniesieniu do placebo.

Wyniki: do analizy włączono 640 pacjentów którzy ukończyli badanie: 527 otrzymało ubrogepant (1 mg, n 5107; 10 mg, n 5108; 25 mg, n 5104; 50 mg, n 5106; 100 mg, n 5102), a 113 otrzymywało placebo. Odnotowano pozytywny trend w uzyskiwaniu korzystnych efektów leku w zależności od zastosowanej dawki tj. w ustąpieniu bólu migrenowego i w zmniejszeniu jego nasilenia w dwie godziny od zastosowania leku (p < 0.001 dla badanego trendu). Ubrogepant w dawce 100 mg był istotnie skuteczniejszy w odniesieniu do placebo po dwóch godzinach przy uzyskaniu całkowitego ustąpienia bólu (25.8% vs 8.9%) jednak nie w odniesieniu do punktu końcowego jakim była pozytywna odpowiedz na zastosowany lek ( zmniejszenie natężenia bólu). Ten wynik wyklucza pozostałe hipotezy badawcze założone w badaniu oceniające skuteczność pozostałych dawek preparatu w leczeniu napadu migreny. Częstość występowania objawów niepożądanych po ubrogepancie była podobna do ilości jakie wystąpiły po placebo.

Wnioski: badanie dowiodło skuteczności ubrogepantu i dostarczyło istotnych danych wskazujących, że agoniści receptora CGRP są interesującą opcją w doraźnym leczeniu napadu migreny.

 

Komentarz

 

Podstawą teoretyczną przedstawionego badania klinicznego była obserwacja, że podczas napadu migreny dochodzi do zwiększonego uwalniania peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP). Wiadomo, że receptor CGRP rozmieszczony jest w zakończeniach czuciowych nerwu trójdzielnego. Wcześniejsze badania ujawniły, że dożylne wstrzyknięcie CGRP u chorych na migrenę wywołuje napad migreny bez aury.1 Dało to teoretyczne podstawy do opracowania nowych leków przeciwmigrenowych. Związki o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP i przeciwciała anty-CGRP stanowią nowatorską grupą preparatów stosowanych w leczeniu migreny.2 Na podstawie dotychczasowych badań klinicznych wiadomo, że związki te przerywają napad migreny oraz zmniejszają częstość występowania napadów poprzez obniżenie stężenia CGRP lub blokowanie jego działania. Skuteczność przeciwciał anty-CGRP jest ograniczona do działania obwodowego, natomiast antagoniści, dzięki możliwości przechodzenia przez barierę krew-mózg, mogą wywierać również działanie ośrodkowe. W układzie nerwowym konkurują z CGRP o miejsce wiązania na receptorze. W badaniach eksperymentalnych preparaty te hamują zjawisko rozprzestrzeniającej się korowej depolaryzacji.3 Skuteczność kilku takich związków wykazano w badaniach klinicznych II i III fazy, ale ze względu na toksyczny wpływ na wątrobę oraz trudności z uzyskaniem postaci doustnych niektóre z badań zostały przerwane.

Pierwszymi związkami o udowodnionym działaniu przeciwmigrenowym były molekuły o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP – olcegepant (BIBN4096BS) i telkagepant. Olcegepant stosowany w badaniach klinicznych dożylnie powodował szybko ujawniające się zmniejszenie nasilenia bólu podczas napadu migreny, nudności, wymiotów oraz światłowstrętu. Ponadto zmniejszał częstość występowania nawrotów migreny. Pozytywną odpowiedź na lek odnotowano u 60% badanych w porównaniu z 27% w grupie otrzymującej placebo. Objawy uboczne po podaniu leku wystąpiły u 20% leczonych olcegepantem i u 12% otrzymujących placebo i były to parestezje, nudności, bóle głowy, suchość w ustach, zaburzenia widzenia.4 Dotychczas nie opracowano postaci doustnej leku i nie jest on dostępny dla chorych.

Korzystne wyniki w kilku badaniach klinicznych odnotowano także po zastosowaniu drugiego preparatu - telkagepantu. Lek podawany jest doustnie, a skuteczność porównywana jest do tryptanów. W jednym z badań fazy drugiej po 2 godzinach po podaniu leku w dawce 300 mg, 400 mg i 600 mg, zmniejszenie nasilenia bólu odnotowano odpowiednio u 68,1%, 48,2% i 67,5% badanych w porównaniu do 69,5% otrzymujących 10 mg rizatryptanu i u 46,3% badanych otrzymujących placebo.5 Tolerancja leku była lepsza niż rizatryptanu i porównywalna z placebo. W kolejnch badaniach 3 fazy ocenie poddano dawki 150 mg i 300 mg leku. W badaniu oceniającym skuteczność leku przeanalizowano, czy pacjenci, u których tryptany okazały się nieskuteczne w zwalczaniu napadu migreny odnoszą korzyści z leczenia telkagepantem.6 Przeprowadzono post-hoc analizę w grupie pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych randomizowanych i kontrolowanych placebo z zastosowaniem telcagepantu w dawce 150 mg i 300 mg, zolmitriptanu 5 mg oraz placebo z umiarkowanie silnym i silnym napadem migreny. Dawka 300 mg wykazywała podobną skuteczność jak zolmitryptan w dawce 5 mg. Objawy niepożądane odnotowano u 31% przyjmujących telcagepant 150 mg, 37% - telcagepant 300 mg, 51% - zolmitryptan 5 mg oraz 32% przyjmujących placebo. Także inne badania dowiodły, że telkagepant mógł być alternatywą dla chorych słabo lub nie reagujących na leczenie tryptanami. Odsetek chorych uzyskujących ustąpienie bólu lub jego zmniejszenie po dwóch godzinach po podzniu leku był wyższy od placebo. Tolerancja leku była dobra, nudności i wymioty oraz senność występowały dwukrotnie częściej niż po placebo. Lek działał jednak słabiej i wolniej od tryptanów.7,8 Dalsze badania nad lekiem jednak przerwano z powodu toksycznego działania telkageptanu na wątrobę. Stwierdzono bowiem zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u niektórych czestników badania fazy 2.9

W trakcie badań jest inny antagonista CGRP, związek kodowany jako BI 44 370 TA. Badania fazy 2 przeprowadzone w grupie u 341 chorych na migrenę wykazały, że preparat ma podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa jak telkagepant.10 Dawki w zakresie od 50 do 400 mg porównywano z placebo i 40 mg eletryptanu. Główny punkt końcowy badania jakim był brak bólu po 2 godzinach uzyskało 27,4% osób otrzymujących BI 44 370 TA w dawce 400 mg i 34,8% otrzymujących eletryptan w dawce 40 mg w porównaniu do 8,6% otrzymujących placebo Preparat cechowała dobra tolerancja. Kolejnym antagonistą CGRP poddanym ocenie był związek MK-3207 o znacznie większej sile działania niż telcagepant. Po zastosowaniu dawek 100 i 200 mg ustąpienie bólu odnotowano u 23,7% i 36,2% (placebo = 9,8%), a zmniejszenie dolegliwości bólowych u 52,5% i 69% (placebo = 36,1%).11 Badania nad preparatem zostały wstrzymane z powodu występowania hepatotoksyczności.12

Związek BMS927711 stosowany w dawkach od 75 do 300 mg powodował u 30% badanych ustąpienie napadu migreny po dwóch godzinach od zastosowania. Preparat był dobrze tolerowany i nie wykazywał toksycznego wpływu na wątrobę.13 Innymi preparatami z tej grupy są związki BMS742413 i MK 2918. Pierwszy z nich w badaniach fazy 2 oceniany był w postaci donosowej.14 W fazie ocen bezpieczeństwa i skuteczności leczenia znajduje się także kilka innych molekuł. Ich zaletą jest odmienny od pozostałych mechanizm działania.

Kolejną grupą badanych związków są przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko CGRP lub jego receptorom (CGRP-mAbs). Związki te cechuje potencjalnie mniejsza hepatotoksyczność i stanowić mogą interesującą alternatywę w leczeniu migreny przewlekłej. Mogą stać się one pierwszymi specyficznymi lekami dla migreny. Obecnie w badaniach klinicznych znajdują się trzy takie związki. Analizowana jest ich skuteczność zarówno w zwalczaniu napadów migreny jak i w leczeniu profilaktycznym. LY2951742 będący humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym anty-CGRP silnie i selektywnie wiążącym się z CGRP. Badania fazy 1 i 2 oceniano jego skuteczność w dawce od 1 do 600 mg podawaną dożylnie, jak i 150 mg podawane podskórnie co drugi tydzień przez 6 tygodni. Łącznie zastosowano 4 dawki preparatu. Podskórnie preparat podawano raz w tygodniu przez 12 tygodni, w profilaktyce migreny przez okres 3 miesięcy. Stwierdzono 63% redukcją częstości występowania napadów migreny i zmniejszenie liczby dni z bólem głowy (o średnio o 4,2 dnia w miesiącu), w porównaniu do u osób z grupy kontrolnej, u których redukcja częstości napadów migreny wynosiła 42% (średnio 3 dni z migreną mniej w miesiącu). Istotnym działaniem niepożądanym obserwowanym podczas badania był ból w miejscu wstrzyknięcia preparatu, ból w jamie brzusznej i zwiększona częstość infekcji.15 Drugim humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CGRP jest związek ALD403. Dotychczas opublikowane dane wskakują na skuteczne zapobieganie napadom migreny epizodycznej. U osób przyjmujących ALD403 liczba dni z migreną zmniejszyła się o średnio 5,6 dnia na miesiąc (66% badanych), w porównaniu do placebo po którym redukcja dni z bólem wznosiła 4,6 dnia (52% badanych). U 16% uczestników z grupy badanej przez 12 tygodni nie wystąpił napad migreny. Działania niepożądane wystąpiły u 57% badanych otrzymujących ALD403 oraz 52% osób otrzymujących placebo. W odróżnieniu od pozostałych preparatów z tej grupy ALD403 jest produkowane przy zastosowaniu drożdży, co pozwala na szybszą i tańszą jego produkcję.

Inne związki takie jak AMG 334, który jest przeciwciałem ludzkim skierowanym przeciwko kompleksowi receptora CGRP, a nie wolnej cząsteczce peptydu, czy LBR-101 (wcześniej znany jako RN-307 lub PF-04427429) będący humanizowanym mAb, który silnie i selektywnie blokuje wiązanie ludzkiego CGRP z jego receptorem, pozostają w trakcie badań klinicznych.16,17 Obydwa przeciwciała monoklonalne są oceniane pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności w migrenie przewlekłej. Wyróżnia je długi okres półtrwania i jak stwierdzono dotychczas dobry profil bezpieczeństwa.

Na podstawie dotychczasowych wyników badań klinicznych można śmiało stwierdzić, że otwiera się przed nami nowa era w leczeniu napadów migreny.

 

Piśmiennictwo

 

[1]Hansen JM i wsp. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia 2010;30:1179-1186.

[2]Wrobel Goldberg S., Silberstein SD.: Targeting CGRP: A new era for migraine treatment. CNS Drugs, 2015; 29: 443-452.

[3]Chan KY, Gupta S, de Vries R, et al. Effects of ionotropic glutamate receptor antagonists on rat dural artery diameter in an intravital microscopy model. Br J Pharmacol 2010; 160:1316–1325.

[4]Olesen J., Diener HC., Husstedt IW., Goadsby PJ., Hall D., Meier U., Pollentier S., Lesko LM.: Calcitonin gene-related peptide receptor antagonist BIBN 4096 BS for the acute treatment of migraine. N Engl J Med, 2004; 350: 1104–1110.

[5]Ho TW., Mannix LK., Fan X., Assaid C., Furtek C., Jones CJ., Lines CR., Rapoport AM; MK-0974 Protocol 004 study group.: Randomized controlled trial of an oral CGRP receptor antagonist, MK-0974, in acute treatment of migraine. Neurology, 2008; 70: 1304-1312.

[6]Ho T. W., Olesen J, Dodick D, Kost J, Lines Ch, Ferrari M.D. Antimigraine Efficacy of Telcagepant Based on Patient’s Historical Triptan Responders. Headache, 2011;51,1,64 – 83.

[7]Tfelt-Hansen P. Excellent tolerability but relatively low initial clinical efficacy of telcagepant in migraine. Headache 2011; 51:118–123.

[8]Dodick DW, Kost J, Assaid C, et al. Sustained pain freedom and no adverse events as an endpoint in clinical trials of acute migraine treatments: application to patient-level data from a trial of the CGRP receptor antagonist, telcagepant, and zolmitriptan. Cephalalgia 2011; 31:296–300.

[9]http://www.merck.com/newsroom/news-release-archive/research-and-development/2009_0910.html

[10]Diener HC i wsp. BI 44370TA, an oral CGRP antagonist for the treatment of acute migraine attacks: results from a Phasal study. Cephalalgia 2010; DOI:10.1177/0333102410388435.

[11]Hewitt DJ., Aurora SK., Dodick DW., Goadsby PJ., Ge YJ., Bachman R., Taraborelli D., Fan X., Assaid C., Lines C., Ho TW.: Randomized controlled trial of the CGRP receptor antagonist MK-3207 in the acute treatment of migraine. Cephalgia, 2011; 31: 712-722.

[12]Salvatore CA., Moore EL., Calamari A., Cook JJ., Michener MS., O'Malley S., Miller PJ., Sur C., Williams DL. Jr., Zeng Z., Danziger A., Lynch JJ., Regan CP., Fay JF., Tang YS., Li CC., Pudvah NT., White RB., Bell IM., Gallicchio SN., Graham SL., Selnick HG., Vacca JP., Kane SA.: Pharmacological properties of MK-3207, a potent and orally active calcitonin gene-related peptide receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther, 2010; 333: 152-160.

[13]Marcus R., Goadsby PJ., Dodick D., Stock D., Manos G., Fischer TZ.: BMS-927711 for the acute treatment of migraine: a double-blind, randomized, placebo controlled, dose-ranging trial. Cephalalgia, 2014; 34: 114-125.

[14]Chaturvedula PV., Mercer SE., Pin SS., Thalody G., Xu C., Conway CM., Keavy D., Signor L., Cantor GH., Mathias N., Moench P., Denton R., Macci R., Schartman R., Whiterock V., Davis C., Macor JE., Dubowchik GM.: Discovery of (R)-N-(3-(7-methyl-1H-indazol-5-yl)-1-(4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-oxopropan-2-yl)-4-(2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl) piperidine-1-carboxamide (BMS-742413): a potent human CGRP antagonist with superior safety profile for the treatment of migraine through intranasal delivery. Bioorg Med Chem Lett, 2013; 23: 3157–3161.

[15]Dodick DW., Goadsby PJ., Spierings SD., Scherer JC., Sweeney SP., Grayzel DS: Safety and efficacy of LY2951742, a monoclonal antibody to calcitonin gene-related peptide, for the prevention of migraine: a phase 2, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet Neurol, 2014; 13: 885-892.

[16]Bigal ME., Walter S., Rapoport AM.: Therapeutic antibodies against CGRP or its receptor. Br J Clin Pharmacol, 2015; 79: 886-895.

[17]Walter S., Alibhoy A., Escandon R., Bigal ME.: Evaluation of cardiovascular parameters in cynomolgus monkeys following IV administration of LBR-101, a monoclonal antibody against calcitonin gene-related peptide. MAbs, 2014; 6: 871-878