BMS – 927711 w leczeniu napadu migreny: badanie podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo w celu ustalenia skutecznej dawki leku.
(BMS – 927711 for the acute treatment of migraine: a double – blind, randomized, placebo controlled, dose-ranging trial)
BMS – 927711 jest silnym selektywnym kompetencyjnym antagonistą receptora peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP), który w badaniach in vivo wykazuje działanie blokujące aktywność receptora bez dodatkowego efektu obkurczającego naczynia.
Celem przeprowadzonego badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa BMS – 927711 w zwalczaniu napadu migreny. W badaniu tym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, z ustalonymi wzrastającymi dawkami leku (10,25, 75,150,300 i 600 mg) uczestniczyło 885 pacjentów. Aktywnym komparatorem w badaniu był sumatriptan w dawce 100 mg. Skuteczność leczenia odniesiono do efektu placebo. Pacjenci oceniali skuteczność badanych leków podczas jednego napadu migreny. Punktem końcowym badania był odsetek chorych, u których ból ustąpił całkowicie w ciągu dwóch godzin od przyjęcia leku.
Z grupy pacjentów, którzy przyjmowali badany lek, do analizy skuteczności włączono 799 chorych. Statystycznie istotnie więcej pacjentów przyjmujących BMS – 927711 w dawce 75 mg (31,4%, P=0.002), 150 mg (32,9%, P
Komentarz
Minęło już ponad ćwierć wieku od wprowadzenia na rynek sumatriptanu - pierwszego leku przeciwmigrenowego z grupy tryptanów. Stanowiły one przełom w leczeniu napadu migreny z powodu wysokiej skuteczności, szybkości działania i dobrego profilu bezpieczeństwa. Pod tym względem znaczenie przewyższały zarówno ergotaminę jak i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Tryptany mają mniej działań niepożądanych niż ergotamina i wyższą skuteczność w zwalczaniu napadu migreny, co potwierdziły liczne wieloośrodkowe i międzynarodowe analizy.[1] Skuteczność tryptanów związana jest z oddziaływaniem na kompleks trójdzielno – naczyniowy z punktem uchwytu umiejscowionym w receptorze serotoninergicznym 5HT1B/D. Leki zwężają naczynia krwionośne w obrębie czaszki i w sercu poprzez wpływ na receptor 5HT1B, jednak w stopniu nie zaburzającym ukrwienie. Poprzez wybiórczy wpływ obkurczający na naczynia mózgowe dochodzi do przerwania napadu migreny. Receptory 5HT1D i 5HT1F rozmieszczone są w zakończeniach presynaptycznych obwodowych i ośrodkowych włókien czuciowych nerwu trójdzielnego. Ich ponudzenie nie wykazuje działania obkurczającego naczynia. Obecnie leki te uznane są za najskuteczniejsze w zwalczaniu napadu migreny. Tym nie mniej około 30 – 40% chorych nie odpowiada na leczenie tryptanami. Najistotniejszym wskaźnikiem słabej reakcji na leczenie tryptanami jest bardzo silny ból głowy podczas napadu.[2]
Podczas stosowania tryptanów istnieje obawa działań niepożądanych związanych z obkurczeniem naczyń wieńcowych oraz wystąpieniem udaru mózgu.[3] W rekomendacjach wielu krajów sumatriptan uznawany jest za tzw. „złoty standard” leczenia napadu migreny. Od czasu ich wprowadzenia do leczenia minęło już dostatecznie wiele czasu i poznaliśmy w znacznie większym stopniu mechanizmy patogenetyczne zachodzące podczas napadu migreny by można oczekiwać leków nowszej generacji, jeszcze skuteczniejszych i bezpieczniejszych niż tryptany. Nową molekułą jest lasmiditan - preparat o silnym działaniu agonistycznym w stosunku do receptora 1HT1F. Pozostaje on w trakcie badań klinicznych. Dotychczasowe wyniki analizy skuteczności i bezpieczeństwa są obiecujące.[4] Preparat podawany był we wstrzyknięciach dożylnych i w postaci tabletek.[5] Badania II fazy zostały zakończone pomyślnie i obecnie prowadzone są badania III fazy.[6] Nowe leki oddziaływujące na ten receptor mogą mieć korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Różnią się od tryptanów brakiem działania obkurczającego naczynia. W dotychczasowych badaniach związek okazał się skuteczniejszy od placebo zarówno w postaci iniekcji dożylnych jak i doustnej. W grupie 378 chorych leczonych lasmiditanem (w dawkach 50, 100, 200 i 400mg) większy odsetek chorych uzyskiwał zmniejszenie natężenia bólu lub jego całkowite ustąpienie po dwóch godzinach od przyjęcia leku niż po placebo przy dawce leku 100 i 400 mg.[7] Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo – naczyniowego. Częstszym od placebo działaniem ubocznym było występowanie objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego takich jak zawroty głowy, oszołomienie, senność i parestezje. [8]
Nową grupą farmakologiczną poddawaną ocenie klinicznej są także antagoniści receptora peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP). W tej grupie jest związek poddany omawianej analizie. Receptor CGRP rozmieszczony jest w zakończeniach czuciowych nerwu trójdzielnego, a zwiększone uwalnianie CGRP odnotowano podczas fazy bólu w kilku pierwotnych bolach głowy, w tym w migrenie. Dożylne wstrzyknięcie tego peptydu wywołuje napad migreny bez aury.[9] Korzystne wyniki w kilku badaniach klinicznych odnotowano po zastosowaniu telkagepantu - antagonisty receptora CGRP. Lek podawany jest doustnie, a skuteczność porównywana jest do tryptanów.
Prezentowane badanie omawia skuteczność kolejnego nowego leku z tej grupy o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP zakodowanego jako BMS – 927711. Zaletą tej grupy leków jest brak działania obkurczającego naczynia, przez co mogą być stosowane u także osób z chorobami układu krążenia. U nielicznej grupy chorych odnotowano znaczny wzrost transaminaz wątrobowych.[12]Potwierdzenie takiego działania znacznie ograniczy możliwości długotrwałego leczenia. Trzeba jednak podkreślić, że ocena rzeczywistego bezpieczeństwa i skuteczności tych leków jest nadal w trakcie badań i wymaga potwierdzenia.
Prof. dr hab. n. med. Adam Stępień
