BMS – 927711 w leczeniu napadu migreny: badanie podwójnie zaślepione, randomizowane, kontrolowane placebo w celu ustalenia skutecznej dawki leku.

Marcus R, Goadsby PJ, Dodick D, Stock D, Manos G, Fischer TZ. Cephalalgia: 21 Aug. 2013
 

(BMS – 927711 for the acute treatment of migraine: a double – blind, randomized, placebo controlled, dose-ranging trial)

 

BMS – 927711 jest silnym selektywnym kompetencyjnym antagonistą receptora peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP), który w badaniach in vivo wykazuje działanie blokujące aktywność receptora bez dodatkowego efektu obkurczającego naczynia.

Celem przeprowadzonego badania było określenie skuteczności i bezpieczeństwa BMS – 927711 w zwalczaniu napadu migreny. W badaniu tym, randomizowanym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym, z ustalonymi wzrastającymi dawkami leku (10,25, 75,150,300 i 600 mg) uczestniczyło 885 pacjentów. Aktywnym komparatorem w badaniu był sumatriptan w dawce 100 mg. Skuteczność leczenia odniesiono do efektu placebo. Pacjenci oceniali skuteczność badanych leków podczas jednego napadu migreny. Punktem końcowym badania był odsetek chorych, u których ból ustąpił całkowicie w ciągu dwóch godzin od przyjęcia leku.

 

Z grupy pacjentów, którzy przyjmowali badany lek, do analizy skuteczności włączono 799 chorych. Statystycznie istotnie więcej pacjentów przyjmujących BMS – 927711 w dawce 75 mg (31,4%, P=0.002), 150 mg (32,9%, P

Komentarz

Minęło już ponad ćwierć wieku od wprowadzenia na rynek sumatriptanu - pierwszego leku przeciwmigrenowego z grupy tryptanów. Stanowiły one przełom w leczeniu napadu migreny z powodu wysokiej skuteczności, szybkości działania i dobrego profilu bezpieczeństwa. Pod tym względem znaczenie przewyższały zarówno ergotaminę jak i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Tryptany mają mniej działań niepożądanych niż ergotamina i wyższą skuteczność w zwalczaniu napadu migreny, co potwierdziły liczne wieloośrodkowe i międzynarodowe analizy.[1] Skuteczność tryptanów związana jest z oddziaływaniem na kompleks trójdzielno – naczyniowy z punktem uchwytu umiejscowionym w receptorze serotoninergicznym 5HT1B/D. Leki zwężają naczynia krwionośne w obrębie czaszki i w sercu poprzez wpływ na receptor 5HT1B, jednak w stopniu nie zaburzającym ukrwienie. Poprzez wybiórczy wpływ obkurczający na naczynia mózgowe dochodzi do przerwania napadu migreny. Receptory 5HT1D i 5HT1F rozmieszczone są w zakończeniach presynaptycznych obwodowych i ośrodkowych włókien czuciowych nerwu trójdzielnego. Ich ponudzenie nie wykazuje działania obkurczającego naczynia. Obecnie leki te uznane są za najskuteczniejsze w zwalczaniu napadu migreny. Tym nie mniej około 30 – 40% chorych nie odpowiada na leczenie tryptanami. Najistotniejszym wskaźnikiem słabej reakcji na leczenie tryptanami jest bardzo silny ból głowy podczas napadu.[2]

Podczas stosowania tryptanów istnieje obawa działań niepożądanych związanych z obkurczeniem naczyń wieńcowych oraz wystąpieniem udaru mózgu.[3] W rekomendacjach wielu krajów sumatriptan uznawany jest za tzw. „złoty standard” leczenia napadu migreny. Od czasu ich wprowadzenia do leczenia minęło już dostatecznie wiele czasu i poznaliśmy w znacznie większym stopniu mechanizmy patogenetyczne zachodzące podczas napadu migreny by można oczekiwać leków nowszej generacji, jeszcze skuteczniejszych i bezpieczniejszych niż tryptany. Nową molekułą jest lasmiditan - preparat o silnym działaniu agonistycznym w stosunku do receptora 1HT1F. Pozostaje on w trakcie badań klinicznych. Dotychczasowe wyniki analizy skuteczności i bezpieczeństwa są obiecujące.[4] Preparat podawany był we wstrzyknięciach dożylnych i w postaci tabletek.[5] Badania II fazy zostały zakończone pomyślnie i obecnie prowadzone są badania III fazy.[6] Nowe leki oddziaływujące na ten receptor mogą mieć korzystniejszy profil bezpieczeństwa. Różnią się od tryptanów brakiem działania obkurczającego naczynia. W dotychczasowych badaniach związek okazał się skuteczniejszy od placebo zarówno w postaci iniekcji dożylnych jak i doustnej. W grupie 378 chorych leczonych lasmiditanem (w dawkach 50, 100, 200 i 400mg) większy odsetek chorych uzyskiwał zmniejszenie natężenia bólu lub jego całkowite ustąpienie po dwóch godzinach od przyjęcia leku niż po placebo przy dawce leku 100 i 400 mg.[7] Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo – naczyniowego. Częstszym od placebo działaniem ubocznym było występowanie objawów ze strony ośrodkowego układu nerwowego takich jak zawroty głowy, oszołomienie, senność i parestezje. [8]

Nową grupą farmakologiczną poddawaną ocenie klinicznej są także antagoniści receptora peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP). W tej grupie jest związek poddany omawianej analizie. Receptor CGRP rozmieszczony jest w zakończeniach czuciowych nerwu trójdzielnego, a zwiększone uwalnianie CGRP odnotowano podczas fazy bólu w kilku pierwotnych bolach głowy, w tym w migrenie. Dożylne wstrzyknięcie tego peptydu wywołuje napad migreny bez aury.[9] Korzystne wyniki w kilku badaniach klinicznych odnotowano po zastosowaniu telkagepantu - antagonisty receptora CGRP. Lek podawany jest doustnie, a skuteczność porównywana jest do tryptanów.

W trakcie badań klinicznych jest także inny antagonista CGRP, BI 44 370 TA. Lek ma podobną skuteczność i profil bezpieczeństwa jak telkagepant.[10] W fazie ocen bezpieczeństwa i skuteczności leczenia znajduje się także kilka innych molekuł. Ich zaletą jest odmienny od pozostałych mechanizm działania, w badaniach eksperymentalnych hamują one zjawisko rozprzestrzeniającej się korowej depolaryzacji.[11]
 

Prezentowane badanie omawia skuteczność kolejnego nowego leku z tej grupy o działaniu antagonistycznym do receptora CGRP zakodowanego jako BMS – 927711. Zaletą tej grupy leków jest brak działania obkurczającego naczynia, przez co mogą być stosowane u także osób z chorobami układu krążenia. U nielicznej grupy chorych odnotowano znaczny wzrost transaminaz wątrobowych.[12]Potwierdzenie takiego działania znacznie ograniczy możliwości długotrwałego leczenia. Trzeba jednak podkreślić, że ocena rzeczywistego bezpieczeństwa i skuteczności tych leków jest nadal w trakcie badań i wymaga potwierdzenia.

 
 

Prof. dr hab. n. med. Adam Stępień



[1]Ferrari M.D., Migraine The Lancet 1998, 351, 1043 – 1051
[2] Diener H-C, Dodick DW, Goadsby PJ, Lipton RB, Almas M, Parsons B. Identyfication of negative predictors of pain – free response to triptans: Analysis of the eletriptan database. Cephalalgia 2008;28:35 – 40.
[3] Hall GC. Brown MM, Mo J, Mac Rae KD. Triptans in migraine; the risc of stroke, cardiovascular disease, and deatch in practice. Neurology 2004;62,563 – 568.
[4] Farkkila M, Diener H-C, Lainez JM, Schoenen J, Pilgrim AJ. Lasmiditan (COL-144), a selective 5HT1F agonist, is a rapid and effective oral treatment for acute migraine. Journal of Headache and Pain 2010;11(Suupl 1):209.
[5] Ferrari MD i wsp. Acute treatment of migraine with the selective 5HT1F agonist lasmiditan – a randomised proof-of-concept trial. Cephalalgia 2010;30:1170-1178.
[6] Ferrari MD, Farkkila M, Reuter U, i wsp.. Acute treatment of migraine with the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan: a randomised proof-of-concept trial. Cephalalgia 2010; 30:1170–1178.
[7] Nelson DL, Phebus LA, Johnson KW, i wsp.. Preclinical pharmacological profile of the selective 5-HT1F receptor agonist lasmiditan. Cephalalgia 2010; 30:1159–1169.
[8] Farkkila M, Diener H-C, Lainez JM, Schoenen J, Pilgrim AJ. Lasmiditan (COL-144), a selective 5HT1F agonist, is a rapid and effective oral treatment for acute migraine. Journal of Headache and Pain 2010;11(Suupl 1):209.
[9] Hansen JM i wsp. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia 2010;30:1179-1186.
[10] Diener HC i wsp. BI 44370TA, an oral CGRP antagonist for the treatment of acute migraine attacks: results from a Phasal study. Cephalalgia 2010; DOI:10.1177/0333102410388435.
[11]Chan KY, Gupta S, de Vries R, et al. Effects of ionotropic glutamate receptor antagonists on rat dural artery diameter in an intravital microscopy model. Br J Pharmacol 2010; 160:1316–1325.
[12] http://www.merck.com/newsroom/news-release-archive/research-and-development/2009_0910. html