Nowości w neurologii 10.2016

Arteriopatia zależna od katepsyny A z udarami i leukoencefalopatią (CARASAL)

Cathepsin A–related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy (CARASAL)

 

Marianna Bugiani, Sietske H. Kevelam, Hannah S. Bakels, Quinten Waisfisz,

Chantal Ceuterick-de Groote, Hans W.M. Niessen, Truus E.M. Abbink, Saskia A.M.J. Lesnik Oberstein, Marjo S. van der Knaap,

 

September 24, 2016, doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000003251 Neurology October 25, 2016 vol. 87 no. 17 1777-1786

 

W pracy przedstawiono obraz kliniczny i radiologiczny (MRI) dwóch rodzin z leukoencefalopatią I udarami mózgu o podłożu genetycznym rozwijającymi się w wieku dorosłym. Opisano cechy znamienne widoczne w badaniu rezonansem magnetycznym dla choroby oraz obraz neuropatologiczny. Zbiór danych oparto na wynikach badania MRI uzyskanego od trzynastu członków dwóch rodzin będących w wieku powyżej 40 lat, u których rozpoznano ten zespół chorobowy. U innych jedenastu członków tych rodzin będących w tym samym wieku obraz radiologiczny w badaniu rezonansem magnetycznym był prawidłowy. U osób u których rozpoznano chorobę badanie to wykazywało cechy leukoencefalopatii, które były nieproporcjonalnie duże w stosunku do obrazu klinicznego. U chorych występowały udary niedokrwienne i krwotoczne mózgu, powolne i stopniowo rozwijające się cechy osłabienia funkcji kognitywnych jak i nie poddające się leczeniu nadciśnienie tętnicze. W badaniu genetycznym (whole-exome sequencing) zidentyfikowano wspólną cechę dla obu rodzin i choroby: c.973C>T in CTSA. Analiza haplotypu ujawniła 1,145-kb przerwę obejmującą wariant CTSA na chromosomie 20q13,12 sugerującą wspólną przyczynę choroby. Badanie autopsyjne wykonane u trzech osób wykazało leukoencefalopatię nieproporcjonalnie nasiloną do zmian naczyniowych. CTSA koduje katepsyne A. Mutacja recesywna powoduje występowanie galaktosialidozy. Jedną z funkcji katepsyny A jest degradacja endoteliny-1. U chorych w astrocytach stwierdzono zdumiewającą immunoreaktywność endoteliny-1 korelującą z zwiększoną liczbą premielinujących progenitorów oligodendrocytów. Wyniki tych badań potwierdzają znaczącą rolę endoteliny-1 w powstawaniu leukoencefalopatii poprzez hamowanie dojrzewania progenitorowych oligodendrocytów. Zespół CARASAL (cathepsin A–related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy) jest nowym uwarunkowanym genetycznie zespołem chorobowym małych naczyń mózgowych ujawniającym się u osób dorosłych. Jest interesującym, że w kolejnej chorobie naczyń mózgowych endotelina -1 odgrywa istotną rolę w patogenezie leukoencefalopatii.

 

Komentarz

 

Prezentowane doniesienie wpisuje się w nurt najnowszych badań prowadzonych nad chorobami naczyniowymi układu nerwowego, a mianowicie w chorobę małych naczyń mózgowych. Udar mózgu spowodowany miażdżycą dużych naczyń mózgowych jest powszechnie uznawany za najczęstszą chorobę naczyniową mózgu. Tym nie mniej powszechnie wykonywane obecnie badania neuroobrazowe mózgu ujawniają, że jedną z najważniejszych i najczęstszych chorób naczyniowych mózgu jest choroba małych naczyń mózgowych. Powoduje ona około 25% wszystkich udarów niedokrwiennych, jest również istotną przyczyną otępienia oraz parkinsonizmu naczyniowego, a także udarów krwotocznych zlokalizowanych w strukturach głębokich mózgu. Pomimo znajomości wiodących objawów klinicznych i radiologicznych tej choroby, patogeneza oraz czynniki rokownicze nie są poznane. Nie ustalono również dlaczego przybiera tak odmienny obraz kliniczny, jaką rolę w jej powstawaniu pełnią markery stanu zapalnego i czy na jej powstanie oddziaływają, tak jak to ma miejsce w makroangiopatiach, znane czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Nowe badania dostarczają coraz więcej danych przemawiających za odmiennego, prawdopodobnie systemowego procesu patologicznego odpowiedzialnego za chorobę małych naczyń. Istnieje jednak wiele znaków zapytania, na które nie znajdujemy odpowiedzi. Dotyczy to wpływu markerów stanu zapalnego na powstawanie patologii typowej w chorobie małych naczyń, roli płytek krwi i śródbłonka naczyniowego w jej powstawaniu jak i wewnątrzkomórkowych szlaków biochemicznych, które być może mają podłoże genetyczne. Przyjmuje się że choroba małych naczyń jest niemiażdżycową, zależną od wieku waskulopatią o charakterze systemowym, zajmującą poza naczyniami ośrodkowego układu nerwowego także łożyska naczyniowe narządów wewnętrznych m.in. nerek, serca, wątroby, płuc oraz siatkówki.1 Wykazano silny związek między nasileniem objawów choroby małych naczyń mózgowych, a wiekiem oraz retinopatią, zwyrodnieniem plamki żółtej oraz przewlekłą niewydolnością nerek niezależnie od naczyniowych czynników ryzyka.2 Najwięcej danych o chorobie małych naczyń mózgowych uzyskujemy z badań radiologicznych, w których odnotowujemy jej obecność już w okresie przedklinicznym. Objawia się wówczas niemymi zawałami lakunarnymi (ang. silent strokes), które stwierdza się nawet wśród 20% osób po 60 rż i u 35% w wieku 85 lat, mikrokrwawieniami (ang.microbleeds) i leukoarajozą.3 Postępować może przez wiele lat skrycie manifestując się jedynie postępującymi zaburzeniami wyższych czynności nerwowych, spowolnienia ruchowego, czy wczesnymi objawami parkinsonowskimi pod postacią drżenia rąk i zaburzenia chodu. Nieme klinicznie zmiany w mózgu zwiększają 10- krotnie ryzyko wystąpienia udaru objawowego. Najczęściej w obrazie rezonansu magnetycznego stwierdza się tzw. leukoarajozą. Częstość występowania leukoarajozy jest znaczna i wynosi od 30% u osób w wieku 65 lat do 100% u osób > 85 rż. Termin leukoarajoza pochodzi z greckiego słowa leuko -- biały i araiosis – rozrzedzenie. Wprowadzony został do słownictwa medycznego przez Hachińskiego i wsp. w 1987r.4 Oznacza zmiany w istocie białej mózgu widoczne jako obustronne plamiste lub rozlane obszary hipodensyjne w tomografii komputerowej mózgu oraz zmiany hiperintensywne w czasach T2-zależnych i sekwencji FLAIR w rezonansie magnetycznym. Najczęściej choroba małych naczyń przybiera postać przewlekłą w której jedynie okresowo ujawniają cię nowe objawy na tle których inne występują w sposób skokowy, udarowy nowe objawy np. pod postacią monoparezy. W sumie choroba prowadzi do stopniowo postępujących zaburzeń poznawczych oraz ogniskowych objawów neurologicznych (zwłaszcza zaburzeń koordynacji ruchowej i chodu, zespołu rzekomoopuszkowego). Często stwierdza się u tych chorych obecność objawów parkinsonowskich (z dominującymi zaburzeniami postawy i chodu, wczesnym zajęciem kończyn dolnych) i objawów ogniskowych będących osiowymi objawami parkinsonizmu naczyniowego.

Autorzy doniesienia wskazali jednak istnienie innej, rzadszej podgrupy chorych, u których choroba małych naczyń jest uwarunkowana genetycznie. Dotychczas znanych jest niewiele chorób z tego kręgu. Najwięcej wiemy o zespole CADASIL i MELAS. Zespół CADASIL jest chorobą małych naczyń mózgowych dziedziczoną autosomalnie dominująco cechującą się klinicznie nawracającymi zawałami mózgu w jego strukturach głębokich, otępieniem podkorowym, zaburzeniami nastroju oraz w jednej trzeciej przypadków migrenie z aurą.

Poznaliśmy je w 1993 roku, kiedy to we Francji opisano dwie rodziny, u których od trzech pokoleń występowały nawrotowe udary niedokrwienne mózgu, zespół rzekomoopuszkowe i otępienie. Początek choroby występował od drugiej do szóstej dekady życia. W ciągu następnych lat przedstawiono kolejne rodziny w USA i w Europie i obecnie przyjmuje się, że schorzenie to występuje na całym świecie5. Określenie CADASIL jest skrótem pierwszych liter obserwowanych objawów chorobowych (ang. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy). Choroba zaliczana jest do dziedzicznych angiopatii małych naczyń mózgowych penetrujcych do substancji białej, nie związanych z miażdżycą i odkładaniem się depozytów amyloidu. Dotyczy młodych i starszych dorosłych, u większości chorych objawy rozwijają się przed 60 rokiem życia, niezależnie od czynników ryzyka naczyniowego. Zespół CADASIL występuje na całym świecie.

Początkowymi objawami choroby, pojawiającymi się w wieku 30 lat, około 15 lat przed wystąpieniem udarów niedokrwiennych i 20 – 30 lat przed śmiercią są napady migreny z aurą lub bez aury i zaburzenia nastroju. W późniejszym okresie występują epizody podkorowego niedokrwienia mózgu (stwierdzane u 70 do 85% chorych), powoli postępujące otępienie typu podkorowego, które obserwowane jest u 30 – 60% chorych. Migrena z przedłużającą się aurą występuje u 45% chorych, a inne zaburzenia psychiczne w tym ciężka depresja, osłabienie funkcji poznawczych występujące u 20% - 30% chorych6,7. W późnych stanach chorobowych znamienny jest zespół rzekomoopuszkowy i porażenie czterokończynowe. Napady migreny w zespole CADASIL są częstym objawem. Mogą pozostawać jedynym wykładnikiem choroby przez długi czas lub współistnieć z różnym zespołem klinicznym np. otępiennym, udarami mózgowymi, zespołem parkinsonowskim lub móżdżkowym. Ostatnio zwrócono uwagę, że markerem genotypowym choroby mogą być subkliniczne zaburzenia funkcji siatkówki. Opisywano przypadki występowania zaburzeń ze strony siatkówki jako pierwszego objawu choroby.8 U części chorych objawy kliniczne są niewielkie, głównie pod postacią migreny z aurą, pomimo trwania choroby. Opisywane są pojedyncze przypadki zespołu CADASIL w rodzinie.

Choroba zajmuje komórki mięśni gładkich błony środkowej małych tętnic mózgowych. Badaniem histopatologicznym stwierdza się pogrubienie ściany naczyniowej małych tętniczek, obecność martwicy włókienkowatej w obrębie błony mięśniowej z okołonaczyniowym naciekiem zapalnym, poszerzenie przestrzeni Virchowa – Robina oraz pęknięcia warstwy sprężystej wewnętrznej i ziarniste złogi zasadochłonne.9 Zmutowana domena zewnątrzkomórkowa NORTH-3 gromadzi się w obrębie komórek mięśni gładkich naczyń zmniejszając ich żywotność i interakcje międzykomórkowe pomiędzy komórkami mięśni naczyń i śródbłonka.10 Zmiany histopatologiczne stwierdzono także w mózgu o charakterze demielinizacji neuronów, skórze, w narządach wewnętrznych, mięśniach i nerwach obwodowych. Występowanie nieprawidłowych złogów agranularnego, osmofilnego materiału w obrębie błon podstawnych komórek mięśni gładkich naczyń w wycinku skóry ma znaczenie diagnostyczne. Badania genetyczne u chorych z zespołem CADASIL wykazały rozmaite mutacje w tym u blisko 70% chorych obecność mutacji genu NORTH-3 (R544C, R578C, R75P) na chromosomie 19p13, który odpowiedzialny jest za embrionalny rozwój naczyń poprzez kodowanie białka receptora błonowego będącego składową wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału11,12,13. Dziedziczenie w zespole CADASIL może być zarówno autosomalnie dominujące, ale choroba może występować także sporadycznie. Odnotowywano także inne mutacje w tym mutacje de novo14. Płeć męska predysponuje do wcześniejszego inwalidztwa i zgonu chorych z zespołem CADASIL.15

Kolejnym znanym zespołem, w którym dochodzi do genetycznie uwarunkowanej patologii małych naczyń mózgowych jest zespół MELAS. Uznawany jest za niejednorodną genetycznie chorobą mitochondrialną o zróżnicowanym fenotypie klinicznym obejmującym objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Charakteryzuje się występowaniem migreny, miopatii mitochondrialnej, encefalopatii, kwasicy mleczanowej i udarów mózgu. Nazwa zespołu pochodzi od pierwszych liter objawów w języku angielskim (mitochondrial encephalomyophaty, lactic acidosis, stroke-like episodes). Choroba ujawnia się z typowo przed czterdziestym rokiem życia. Początkowe napady migreny, stają się napadami migreny połowiczo- poraźnej i ewoluują w udary mózgu z niedowładami połowiczymi, niedowidzeniem połowiczym, ślepotą korową, głuchotą. Encefalofatia objawia się otępieniem i napadami padaczkowymi. Znamienna dla choroby jest także miopatia z obecnością tzw. włókien szmatowatych i kwasica mleczanowa.

Nieprawidłowości stwierdzane w badaniu rezonansem magnetycznym cechują się nieprawidłową intensywnością sygnału z okolic zwojów podstawy i obecność ognisk udarowych. Spektroskopia rezonansu magnetycznego wykazuje podwyższenie stężenia mleczanów przez co zwiększa się czułość nieprawidłowości występujących w MELAS przez co jest użyteczna w badaniach przesiewowych w kierunku cytopatii mitochondrialnej. U podłoża choroby leżą mutacje mitochondrialnego DNA. Dotychczas znane są dwadzieścia dwie różne mutacje. U blisko 80% chorych stwierdzono mutacje genu A324G tRNA-Leu(UUR). Ostatnie badania wskazują, że nieinwazyjnym badaniem przesiewowym może być wykrywanie mutacji w komórkach epitelialnych uzyskiwanych z moczu.

Ponadto znanych jest kilka rodzin dziedziczną mikroangiopatią mózgową, o przebiegu podobnym do CADASIL, ale z prawidłowym genem Norach 3.16 Odkryto także zespół dziedziczony w sposób autosomalnie recesywny cechujący się artropatią stawów kolanowych, łysieniem, zniekształcającym zapaleniem kręgów, bólem okolicy lędźwiowej, leukoencefalopatią, zawałami lakunarnymi i otępieniem17. Także w waskulopatiach siatkówkowo – mózgowych dochodzi do jednoczesnego zajęcia tętniczek siatkówki, mózgu i ślimaka (zespół Susaca). Nowo opisany zespół CARASAL (Cathepsin A–related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy) jest „last but not list” uwarunkowaną genetycznie chorobą małych naczyń mózgowych.

 

Piśmiennictwo

 

[1]Thompson CS, Hakim AM. Living beyond our physiological means small vessel disease of the brain is an expression of a systemic failure in arteriolar function: a unifying hypothesis. Stroke 2009;40:e322-e330.

[2]Khatri M, Wright CB, Nickolas TL, Yoshita M, Paik MC, Kranwinkel G, Sacco RL, DeCarli C. Chronic kidney disease is associated with white matter hyperintensity volume: the Northern Manhattan Study (NOMAS). Stroke. 2007;38:3121–3126.

[3]Vermeer SE, Prins ND, den Heijer T, Hofman A. Silent brain infarcts, and white the risk of dementia and cognitive decline. NEJM 2003, 348, 1215-1222.

[4]Hachinski V.C., Potter P., Merskey H. Leuko-Araiosis. Arch Neurol., 1987, 44, 21-23.

[5]Rafałowska J. Genetically determinated vascular disorders. Folia Neuropathol. 1999, 17, 210-216

[6]Dichgans M. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and encephalophathy: phenotypic anf mutational spectrum. J Neurol Sci, 2002, 203, 77 – 80.

[7]Chabriat H, Vahedi K, Iba-Citizen MT. Clinical spectrum of CADASIL. A study of 7 families. Lancet, 1995, 346, 934 – 939.

[8]Parisi V, Pierrelli F, Fattapposta F. Early visual function impairment in CADASIL. Neurology 2002, 60, 2008 – 2010.

[9]Arima K, Yanagawa S, Ito N, Ikeda S. Cerebral arterial pathology of CADASIL and CARASIL (Maeda syndrome) Neuropathology 2003;23:327 – 334

[10]Shawber C, Kitajewski J. Nortch function In the vasculature: insights from zebrafish, mucose and men. BioEsseys 2004;26:225 – 234.

[11]Joutel A, Corpechot C, Duclos A. Nortch 3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia. Nature 1996;383:707 – 710.

[12]Kalimo H,Ruchoux M-M, Viitanen M, Kalaria RN. CADASIL: a common form of hereditary arteriopathy causing brain infarcts and dementia. Brain Pathol. 2002, 12, 371 – 384

[13]Joutel A, Vahedi K, Corpechot C i wsp. Strong clustering and stereotyped nature of Nortch 3 mutation in CADASIL patients Lancet, 1997, 350, 1511-1515.

[14]Oberstein SA, Ferrari MD, Bakker E, et al. Diagnostic notch3 sequence analysis in CADASIL: three new mutations in Dutch patients. Dutch CADASIL Research Group. Neurology . 1999; 52: 1913–1915

[15]Opherk Ch, Peters N, Herzog J, Luedtke R Dichgans M. Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients. Brain, 2004; 127: 2533-2539.

[16]Estes ML, Chimowitz NI, Awad IA. Sclerosis vasculopathy of the central nervous system in non-elderly demented patients. Arch Neurol 1991;48:631 – 636.

[17]Fukutake T, Hirayama K. Familia young-adult onset arterioscleroticleucoencephalopathy with aloplecia and lumbago without arteria hypertension. Eur Neurol 1995;35:69 – 79.