Adam Stępień

Wyniki leczenia udaru niedokrwiennego mózgu z zastosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu pacjentów po 80 roku życia w okresie 3 godzin vs. 3 – 4,5 godzin od zachorowania

Niaz Ahmed, Kennedy R. Lees, Peter A. Ringleb i wsp. Neurology October 10, 2017 vol. 89 no. 15 1561-1568; doi: http://dx.doi.org/10.1212/WNL.0000000000004499

Przeprowadzono badanie, w którym dokonano oceny skuteczności I bezpieczeństwa leczenia udaru niedokrwiennego mózgu tkankowym aktywatorem plazminogenu osób powyżej 80 roku życia w oknie czasowym do trzech godzin od zachorowania oraz w czasie do 4,5 godziny od zachorowania zarejestrowanych w bazie SITS (Safe Implementation of Treatment in Stroke International Stroke Thrombolysis Registry). Analizie poddano 14.240 chorych będących w wieku >80 rż., leczonych z zastosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu z powodu udaru niedokrwiennego mózgu w latach 2003-2015. W czasie od 3 – 4,5 godzin od zachorowania leczenie zastosowano u 3,558. W grupie tej było 8,658 osób (w tym 2,157 osób leczonych >3 – 4.5 godziny), które spełniały kryteria zastosowania tkankowego aktywatora plazminogenu zgodne z wymogami europejskimi opisanymi w charakterystyce produktu leczniczego (European Summary of Product Characteristics - EU SmPC). Jako punkt końcowy badania ustalono sprawność funkcjonalną ocenianą w skali ruchowej Rankina (mR - modified Rankin Scale w punktach 0 – 2) w okresie trzech miesięcy od zachorowania oraz częstość występowania symptomatycznych, samoistnych krwotoków śródmózgowych. Początkowy stan chorych oceniany był w skali NIHSS. Wyniki porównano w zależności od czasu zastosowanego leczenia: >3 do 4.5 godziny od zachorowania (grupa pierwsza) i w grupie osób leczonych ≤3 godzin od zachorowania (grupa druga).

Wyniki: średni wiek osób leczonych powyżej 80 rż wynosił 84 lata; w tym było 61% kobiet w obu grupach. Średni stan neurologiczny oceniany w skali NIHSS wynosił 12 pkt. w grupie leczonej >3- do 4.5 godz. vs 14 pkt. w grupie leczonej ≤3 godzin.

Po trzech miesiącach od leczenia funkcjonalną niezależność uzyskało 34% chorych w grupie pierwszej vs 35% chorych w grupie drugiej (adjusted odds ratio [aOR] 0.78, 95%; [CI] 0.69–0.89, p < 0.001); Śmiertelność w okresie trzech miesięcy od leczenia wynosiła odpowiednio 31% vs 32% (aOR 1.10, 95% CI 0.97–1.25, p=0.13); natomiast występowanie objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego odnotowano u 2.7% chorych w grupie pierwszej vs 1.6% w grupie drugiej (aOR 1.72, 95% CI 1.25–2.35, p = 0.001). W grupie chorych leczonych zgodnie z wymogami SmPC – 3-miesięczną funkcjonalną niezależność odnotowano u 36% w grupie pierwszej vs 37% w grupie drugiej (aOR 0.79, 95% CI 0.68–0.92, p=0.002), śmiertelność w okresie trzech miesięcy od leczenia odpowiednio u 29% vs 29.6% (aOR 1.10, 95% CI 0.95–1.28, p = 0.20), a objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego odpowiednio u 2.7% vs 1.6% (aOR 1.62, 95% CI 1.12–2.34, p = 0.01).

W tym obserwacyjnym badaniu i z nierandomizowanym doborem chorych będących w wieku powyżej 80 lat, którzy poddani zostali leczeniu z zastosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu w okresie do trzech godzin od zachorowania i pomiędzy 3, a 4,5 godziny stwierdzono występowanie nieznacznie częściej krwawienia wewnątrzczaszkowego u chorych leczonych powyżej trzech godzin od zachorowania. W obydwu ocenianych grupach stan funkcjonalny w okresie trzech miesięcy od zastosowanego leczenia był porównywalny, z gorszym rokowaniem w zależności do wieku. Całkowite różnice pomiędzy ocenianymi grupami były niewielkie stąd wynika, że osoby starsze nie powinny być dyskwalifikowane z leczenia udaru niedokrwiennego mózgu tkankowym aktywatorem palzminogenu w wydłużonym oknie czasowym przy jednoczesnym uwzględnieniu przeciwwskazań do takiego leczenia.

 

 Komentarz

 

Udar mózgu jest po chorobach sercowo-naczyniowych oraz nowotworach złośliwych trzecią przyczyną umieralności oraz wiodącą przyczyną niepełnosprawności. W miarę starzenia się społeczeństwa osoby w podeszłym wieku będą stanowiły coraz większy odsetek w grupie chorych po przebytym udarze mózgu, czyniąc kluczowym identyfikację chorych mogących być leczonymi tkankowym aktywatorem plazminogenu. Dane epidemiologiczne dotyczące występowania udaru mózgu wskazują, że wraz z upływem lat zmienia się częstość jego występowania w zależności od płci. Chociaż w większości grup wiekowych współczynnik zapadalności na udar mózgu jest wyższy u mężczyzn, to po 85 roku życia na udar zapada znacząco więcej kobiet niż mężczyzn. Potwierdziła to metaanaliza danych z 13 badań epidemiologicznych (ze standaryzacją według wieku), wskazując, że udar mózgu występował o 41% częściej u mężczyzn niż u kobiet w wieku poniżej 80 rż., z wyraźnym odwróceniem tych proporcji powyżej 85 roku życia. W miarę starzenia się społeczeństwa omawiane różnice między płciami zwiększą się i w 2050 roku ok. 60% pacjentów z udarem mózgu stanowić będą kobiety. Ponadto kobiety w porównaniu z mężczyznami częściej doznają powtórnego udaru mózgu w ciągu 5 lat od pierwszego zachorowania, co zauważono zarówno u chorych młodszych. Większość badaczy jest zgodna, że stopień niepełnosprawności, umieralność i śmiertelność po przebytym udarze mózgu są większe u kobiet niż u mężczyzn, na co ma wpływ starszy wiek kobiet w chwili wystąpienia udaru. Współcześnie dysponujemy tylko jedną skuteczną metodą leczenia pacjentów ze świeżym udarem niedokrwiennym mózgu – rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (rtPA). Pomimo, że rtPA jest stosowany już od wielu lat szerokie wprowadzenie jej do praktyki natrafia na trudności. Przyczyną są głównie problemy organizacyjne (okno terapeutyczne) oraz liczne przeciwwskazania i obawa lekarzy przed wystąpieniem powikłań krwotocznych. Okno terapeutyczne, w którym lek ten może być zastosowany jest niezwykle wąskie i nawet niewielkie opóźnienie może uniemożliwić terapię fibrynolityczną. Badanie kliniczne NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) wykazało, że terapia ta powoduje redukcję bezwzględnego ryzyka niesprawności lub zgonu po 3 miesiącach u osób leczonych do 3 godzin o 13%, a korzystny efekt utrzymuje się do roku od wystąpienia udaru. Natomiast badanie ECASS 3 (European Cooperative Acute Stroke Study), że u pacjentów leczonych pomiędzy 3 a 4,5 godziną uzyskuje się dodatkowo 7% szans na korzystne rokowanie określone jako 0-1 w zmodyfikowanej skali Rankin. Leczenie udaru niedokrwiennego mózgu rtPA jest obecnie obowiązującym złotym standardem postępowania, a jego zaniechanie, u osób spełniających kryteria do jego zastosowania uznawane jest za błąd. Wytyczne ESO (European Stroke Organization) zezwalają jednak na podawanie rt-PA w szczególnych sytuacjach u osób poniżej 18 i powyżej 80 roku życia po rozważeniu korzyści i zagrożeń, pomimo niewielkiej ilości dowodów na jego skuteczność w tych grupach wiekowych. Obecnie prowadzone są też dokładne badania nad stosowaniem rt-PA u osób starszych. W Polsce rejestracja leku pozwala na stosowanie go u osób powyżej 80 lat po rozważeniu spodziewanych korzyści i potencjalnych zagrożeń. Pomimo globalnego korzystnego efektu, stosowanie r-tPA wiąże się jednak z ryzykiem objawowego krwotoku śródmózgowego. W badaniu NINDS objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy wystąpił u 6,4% otrzymujących alteplazę i u 0,6% grupie kontrolnej. Jednak przy szerokim zastosowaniu rt-PA u chorych z udarem niedokrwiennym w obserwacyjnym badaniu SITS-MOST (Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke – Monitoring Study) odsetek ten wynosił już tylko 1,7%. W grupie leczonej do 4,5 godzin w badaniu ECASS 3 odsetek ten wynosił 2,4%, a w rejestrze SITS – 2,2%. Podobny odsetek krwawień odnotowano także w omawianym dużym badaniu obserwacyjnym.

W pierwszych latach po wprowadzeniu do leczenia tkankowego aktywatora plazminogenu jedynie niewielka grupa chorych spełniała rygorystyczne wskazania. dotyczyły głownie czasu od zachorowania do momentu oddania leku (do trzech godzin), braku ogniska udarowego w badaniu z zastosowaniem tomografii komputerowej, znormalizowanego ciśnienia tętniczego oraz wieku poniżej 80 rż. Inne przeciwwskazania takie jak wskaźnik INR, brak zmian w morfologii krwi i inne były rzadko obserwowane i nie stanowiły istotnego problemu. Wraz z nabywaniem doświadczenia klinicznego przeciwwskazania te ulegały modyfikacji i tak obecnie uznaje się, że lek może być stosowany także powyżej trzech godzin, jednak w czasie nie przekraczającym czterech i pół godziny, ciśnienie tętnicze może być normalizowane farmakologicznie, a w badaniu rezonansem magnetycznym mogą być zaznaczone wczesne objawy udaru (ale bez wyraźnego ogniska udarowego). Także zniesione zostały ograniczenia dotyczące wieku chorych u których można zastosować ten lek. Pierwsze doniesienia o skutecznym leczeniu osób starszych, powyżej 80 roku życia pochodzą już sprzed wielu lat. Najstarsza osoba, u której zastosowano tkankowy aktywator plazminogenu z dobrym efektem klinicznym miała ponad sto lat. Przy coraz starszej populacji w krajach rozwiniętych jest to niezmiernie ważny problem, gdyż poszerza to znacznie nasze możliwości terapeutyczne, przez co chorzy odnoszą większe korzyści i duża grupa osób pozostaje funkcjonalnie niezależna. Pociąga to za sobą istotne obniżenie kosztów pośrednich związanych z opieką nad osobami niepełnosprawnymi i zaangażowaniem rodzin i środowisk medycznych. W omawianym badaniu niezależność funkcjonalną uzyskała jedna trzecia leczonych zarówno w okresie pierwszych trzech godzin jak i w czasie do czterech i pół godziny. Zbliżone dane w obu grupach są niezmiernie istotnym wynikiem badania, który w praktyce klinicznej powinien być zauważony i zachęcić do szerszego stosowania leku u osób powyżej 80 rż. Przemawia za tym również niewielki odsetek odnotowanych objawowych krwawień wewnątrzczaszkowych. Problem ten jest istotny również z faktu, że wiek jest uznanym predykatorem sprawności codziennego funkcjonowania przed udarem mózgu, i w osiąganiu niezależności w zakresie podstawowych aktywności życiowych po jego wystąpieniu. Gorsze rokowanie odległe przypisywane jest głównie zaawansowanemu wiekowi i niskiej sprawności fizycznej tej grupy osób przed wystąpieniem udaru mózgu.