Rituximab stosowany dokanałowo w postaci postępującej stwardnienia rozsianego. Badanie otwarte fazy 1B

(Intrathecal treatment trial of rituximab in progressive MS
- An open-label phase 1b study)
Bergman J, Burman J, Gilthorpe J.D., Zetterberg H, Jiltsova E, Bergenheim T, Svenningsson A,
Neurology®2018;91:e1893-e1901. doi:10.1212/WNL.0000000000006500

W badaniu podjęto ocenę skuteczności i bezpieczeństwa podawania dokanałowego przeciwciała monoklonalnego rituximabu u chorych na postać pierwotnie postępującą stwardnienia rozsianego. Oceniano wpływ leku na postęp niepełnosprawności i biomarkery choroby w płynie mózgowo rdzeniowym w tym łańcuchy neurofilamentów NFL (marker uszkodzenia aksonalnego), proteinę mieliny MBP (marker uszkodzenia mieliny), kwaśną proteinę glejowofibrynalną (glialfibrillary acidic protein - GFAP;marker uszkodzenia astrocytów), chemokinę C-X-C, ligand 13 (CXCL13/BLC/BCA-1; chemoatractant B-cell , galectinę-9 (produkowany przez astrocyty regulator różnicowania się limfocytów T), i rozpuszczalny antygen CD27 (TNFRS7; marker aktywacji limfocytów T i B). Rituximab podawano w trzech dawkach (25 mg co tydzień) grupie 23 pacjentów z postacią pierwotnie postępującą stwardnienia rozsianego poprzez kateter do rogu przedniego komory bocznej mózgu i połączonego z podskórnie umiejscowionym zbiornikiem na lek Ommaya. Badania kontrolne wykonywano po 1, 3, 6, 9, i 12 miesiącach.
Po podaniu leku u chorych często odnotowano występowanie zawrotów głowy i nudności o umiarkowanym nasileniu i ustępujących. Poza tymi objawami lek był dobrze tolerowany. U jednego chorego wystąpiło bakteryjne zapalenie opon mózgowo – rdzeniowych, które zostało skutecznie wyleczone po zastosowaniu antybiotyków. Po siedmiu ocenach klinicznych po roku leczenia u jednego chorego odnotowano statystycznie znamienną poprawę. Nie stwierdzano zmian w badanych biomarkerach płynu mózgowo – rdzeniowego.
Po badaniu autorzy wysunęli wniosek, że intratekalne podawanie rituximabu było dobrze tolerowane przez chorych, jednak jest powiązane było z możliwością występowania poważnych infekcji układu nerwowego. Brak grupy kontrolnej stanowiło trudność w ocenie skuteczności leczenia i jego wpływu na postęp choroby.

Komentarz

Odnotowywany w ostatnim dwudziestoleciu postęp w leczeniu stwardnienia rozsianego dotyczy postaci rzutowo – remisyjnej. W arsenale leków mamy do dyspozycji już kilkanaście preparatów zmniejszających ilość rzutów, ognisk demielinizacyjnych czy postęp niepełnosprawności. Nie odnotowano natomiast wpływu tych związków na zahamowanie rozwoju postaci pierwotnie postępującej choroby. Przyjmuje się, że związane jest to z brakiem lub niewielkim wpływem procesów na proces zwyrodnieniowy odpowiedzialny za rozwój tej formy stwardnienia rozsianego. Jedynym jak dotychczas lekiem posiadającym spowalniającym progresję tej formy SM jest okrelizumab. Jakkolwiek istnieją dane wskazujące, że i w tej postaci odczyn zapalny istnieje. Wskazują na to badania autopsyjne mózgów chorych. Wykazano w nich zwiększoną liczbę nacieków z limfocytów B zarówno w plakach demielinizacyjnych jak i w oponach mózgowych. Zatem celem leczenia postaci pierwotnie postępującej może być limfocyt B, na który oddziałuje rituximab. Przeciwciała monoklonalne słabo przenikają przez barierę krew mózg, osiągając w płynie mózgowo – rdzeniowym jedynie 0,3% – 0,5% stężenia występującego w surowicy. Zatem podawanie leku bezpośrednio do komór mózgowych jak to zastosowano w przedstawionym badaniu może wiązać się z silniejszym hamowaniem postępu choroby.
Obydwa związki – rituximab i okrelizumab są przedstawicielami najbardziej obiecującej grupy leków biologicznych - przeciwciał monoklonalnych (monoclonal antibodies, MAb). Znalazły one szerokie zastosowanie w badaniach naukowych, w diagnostyce oraz terapii wielu chorób uznawanych dotychczas za nieuleczalne. Pierwsze zarejestrowane do leczenia SM przeciwciało monoklonalne – natalizumab pozostaje do dziś najskuteczniejszym lekiem w hamowaniu postępu i aktywności choroby. Energiczny rozwój badań nad przeciwciałami monoklonalnymi spowodowany jest faktem, że cechują się wysoką swoistością patogenetyczną w wielu chorobach oraz dużą skutecznością kliniczna. Ich stosowanie pozostaje jednak ograniczone z powodu wysokich kosztów produkcji oraz wyższym niż w innych opcjach terapeutycznych ryzykiem poważnych działań niepożądanych. Rituximab był jednym z pierwszych leków tej grupy stosowanych w leczeniu chłoniaków nieziarniczych oraz przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej. Był także jednym z pierwszych przeciwciał monoklonalnych zastosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego i choroby Devica (neuromielitis optica). Lek ten jednak nie posiada oficjalnej rejestracji w tych wskazaniach. Tym nie mniej w wielu krajach podawany jest na stwardnienie rozsiane off label. Pozostaje jednym z częściej stosowanych leków drugiego wyboru w leczeniu stwardnienia rozsianego w krajach skandynawskich.
W prezentowanym badaniu ocenie poddano niestandardową formę podawania leku – bezpośrednio do układu nerwowego. Co ciekawe nie odnotowano poważnych działań niepożądanych nie licząc pojedynczego przypadku bakteryjnego zapalenia opon i mózgu. Powikłanie to nie należy uznawać za bezpośrednią konsekwencję leczenia, a raczej wykonania samej procedury założenia kateteru do komór mózgowych. Badana grupa chorych obejmowała 23 osoby. W badaniach oceniających skuteczność leczenia nie odnotowano jednak spowolnienia postępu choroby ani jej częściowego regresu. Obserwacja ta jest istotna. W wielu nowo rejestrowanych przeciwciałach monoklonalnych jak na przykład po zastosowaniu alemtuzumabu u części chorych stwierdza się poprawę stanu neurologicznego. Przy jednoczesnym braku oddziaływania na parametry biochemiczne oceniane w płynie mózgowo rdzeniowym wskazujące na oddziaływanie tkankowe leku (np. na stężenie neurofilamentów będącego markerem uszkodzenia aksonalnego, czy też na proteinę mieliny MBP jako markera uszkodzenia mieliny lub kwaśną proteinę glejowofibrynalną będąca markerem uszkodzenia astrocytów) może być dowodem na słabszą skuteczność kliniczna rituximabu od pozostałych przeciwciał monoklonalnych stosowanych już w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Prof. Adam Stępień

Piśmiennictwo

1. Strohl WR. Current progress in innovative engineered antibodies. Protein Cell. 2018 Jan; 9(1): 86–120

2. Heliopoulos I, Patousi A.Therapeutic Monoclonal Antibodies and Multiple Sclerosis: The Essentials. Med Chem. 2018 Feb 6;14(2):144-154.

3. McGinley MP, Moss BP, Cohen JA. Safety of monoclonal antibodies for the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Drug Saf. 2017 Jan;16(1):89-100.

4. Leslie Sedal, Antony Winkel, Joshua Laing, Lai Yin Law, and Elizabeth McDonald. Current concepts in multiple sclerosis therapy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2017; 7: 109–125.

5. Mulero P, Midaglia L, Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy. Ther Adv Neurol Disord. 2018; 11

6. Scotti B, Disanto G, Sacco R, Guigli M, Zecca C, Gobbi C.Effectiveness and safety of Rituximab in multiple sclerosis: an observational study from Southern Switzerland. PLoS One. 2018 May 14;13(5)