Nowości w neurologii 12.2016

Długo okresowe stosowanie i bezpieczeństwo leczenia migreny przewlekłej

(Long-Term Use and Safety of Migraine Preventive Medications)

 

 

Juliana Vander Pluym, Randolph W. Evans, Amaal J. Starling,

Headache 2016;56:1335-1343

 

Migrena jest przewlekłą chorobą negatywnie oddziaływującą na codzienne funkcjonowanie pacjentów. Roczny wskaźnik zachorowania wynosi 11,7% co umiejscawia migrenę w pierwszej dziesiątce chorób negatywnie oddziaływujących na zdrowie człowieka. Najczęściej występuje w swojej postaci epizodycznej i wymaga jedynie leczenia doraźnego. Tym nie mniej u części chorych stosowane jest leczenie profilaktyczne w celu zmniejszenia częstości występowania napadu, czasu jego trwania i stopnia niepełnosprawności funkcjonalnej podczas napadu. Pomimo opracowania kryteriów migreny przewlekłej i rekomendacji jej leczenia jedynie 13% chorych ma stosowane leczenie profilaktyczne, a 40% odnosi korzyści z stosowanych w tym celu leków. Decyzja o wprowadzeniu leczenia profilaktycznego jest wypadkową wielu czynników. Do najważniejszych należy częstość napadów, czas ich trwania, reaktywność na stosowane leczenie doraźne, współistnienie objawów towarzyszących migrenie, stan chorego w czasie trwania napadu. Także decyzja o zaprzestaniu leczenia wynika z analizy korzyści i bezpieczeństwa leczenia. W artykule omówiono główne preparaty stosowane w długookresowym leczeniu migreny przewlekłej oraz ich bezpieczeństwo i najczęstsze objawy uboczne. Wykazano, że im dłuższy jest okres leczenia profilaktycznego, tym uzyskuje się lepsze wyniki. W analizie uwzględniono główne preparaty: topiramat, amitryptylinę i propranolol oraz toksynę botulinową. Autorzy opracowania zwracają uwagę, że najczęściej czas trwania leczenia profilaktycznego wynosi 3 – 6 miesięcy, może być jednak przedłużany nawet do roku gdy utrzymuje się zmniejszona częstość napadów migreny. W jednym z omawianych w artykule badań 76% pacjentów, którzy kontynuowali leczenie powyżej 24 miesięcy nie miało napadów migreny przez kolejne trzy lata, podczas gdy wynik taki osiągnęło jedynie 44% pacjentów leczonych przez 12 miesięcy. Autorzy zwracają uwagę na częstsze występowanie objawów ubocznych w czasie długotrwałego leczenia. Topiramat jest lekiem o dobrze udokumentowanej skuteczności klinicznej w leczeniu profilaktycznym migreny. Najczęściej stosowany jest przez okres sześciu miesięcy. Odnotowano jednak, że u części chorych zaprzestanie leczenia po osiągnięciu poprawy w tym okresie łączy się z ponownym nasileniem częstości występowania napadów. Lek powoduje występowanie licznych objawów ubocznych w tym skórnych, ze strony nerek i wątroby, utratę wagi oraz osłabienie funkcji poznawczych. Kolejnym lekiem przeciwpadaczkowym stosowanym w profilaktyce napadów migreny jest walproinian sodu. Uznany za wysoce skuteczny powoduje jednak występowanie objawów ubocznych, które wcześnie zmuszają do jego odstawienia. Obydwa leki posiadają poziom rekomendacji A. wśród leków przeciwdepresyjnych na pierwszym miejscu wymieniana jest amitryptylina. Leki tej grupy uznawane są za mniej skuteczne i posiadają poziom rekomendacji B. Lek powoduje występowanie osłabienia koncentracji i senność oraz przyrost wagi ciała, co często jest powodem odstawienia leku. Inne leki przeciwdepresyjne jak wenlafaksyna są mniej skuteczne. Propranolol jest jednym z najdłużej stosowanym leków w leczeniu migreny przewlekłej. W jednym z badań oceniającym bezpieczeństwo leczenia propranololem odnotowano częstsze występowanie zawrotów, zaburzeń snu oraz zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Toksyna botulinowa jest coraz powszechniej stosowana w leczeniu profilaktycznym migreny. W dotychczas opublikowanych badaniach nie odnotowano nasilenia częstości napadów oraz istotnych objawów niepożądanych po jaj zastosowaniu. W podsumowaniu autorzy podkreślają, że podejmując się leczenia chorego na migrenę przewlekłą musimy mieś świadomość częstego występowania objawów niepożądanych oraz wyznaczony horyzont czasowy jego stosowania.

 

Komentarz

 

Prezentowany artykuł jest podsumowaniem dotychczasowych danych dotycz acych bezpieczeństwa stosowania leczenia profilaktycznego w migrenie przewlekłej. Leczenie to jest rzadziej stosowane niż leczenie doraźne. Zalecane jest gdy napady trwają przez 48 – 72 godzin i występują nie mniej niż trzy razy w miesiącu, głównie chorym u których ból głowy występuje ponad piętnaście dni w miesiącu. Aktualne dane określają, że powinno ono obejmować nie mniej niż 20% chorych na migrenę, ale wydają się one niedoszacowane.1 Celem leczenia profilaktycznego jest zmniejszenie częstości występowania napadów, ich nasilenia i czasu trwania, poprawa skuteczności leczenia doraźnego oraz przeciwdziałanie występowaniu polekowych bólów głowy. Leczenie profilaktyczne obejmuje zarówno farmakoterapię jak i psychoterapię. U chorych, u których leczenie jednym lekiem nie przynosi dostatecznej poprawy zalecany jest drugi lek z innej grupy farmakologicznej. Skuteczność terapii profilaktycznej jest ograniczona i tylko u połowy chorych udaje się zredukować częstość napadów. Żaden ze stosowanych obecnie leków nie legitymuje się większym niż 50% wskaźnikiem zysku terapeutycznego, rozumianego jako różnica między odsetkiem chorych, u których nastąpiła poprawa i odsetkiem popraw odnotowanych po zastosowaniu placebo. Najczęściej niepowodzenia w terapii profilaktycznej migreny związane są ze zbyt krótkim okresem leczenia, równoległym nadużywaniem leków przeciwbólowych, występowaniem objawów ubocznych po zastosowanym leku lub złym jego doborem dla danego chorego. Przyjmuje się, że minimalny okres leczenia profilaktycznego powinien wynosić trzy miesiące, ale przeciętnie trwa ono pół roku.2 Część chorych wymaga dłuższego przyjmowania leków. Z badań amerykańskich wynika, że blisko połowa chorych przerywa samodzielnie leczenie przed upływem trzech miesięcy. W innych badaniach, przeprowadzonych na terenie Holandii stwierdzono, że dłuższe stosowanie leczenia profilaktycznego związane jest z częstszą zmianą zastosowanego pierwotnie leku, tym nie mniej chorzy przyjmują doraźnie o połowę mniej leków przeciwbólowych niż przed jego wdrożeniem.3 Nadużywanie leków przeciwbólowych przez chorych w czasie leczenia zapobiegawczego związane jest ze zwiększonym ryzykiem jego niepowodzenia.4 Wśród leków o udokumentowanej skuteczności w leczeniu profilaktycznym migreny topiramat był najczęściej oceniany.5 W końcu lat dziewięćdziesiątych ub. wieku Mathew i Kailasam jako jedni z pierwszych donosili o wysokiej efektywności topiramatu w migrenie i klasterowym bólu głowy.6 W następnych latach skuteczność leku potwierdzona została w dużych badaniach wieloośrodkowych kontrolowanych z zatosowaniem placebo.7,8 Przyjmuje się, że topiramat blokuje kanały sodowe i wapniowe, hamuje neurotransmisję glutaminergiczną poprzez działanie antagonistyczne w stosunku do receptora AMPA/kainowego oraz wzmacniania działanie hamujące GABA oddziałując na receptor GABAA.9 Topiramat wykazuje dużą skuteczność i - podawany w dawce dziennej 100 mg – 200 mg. W większości badań dawek tych nie przekraczano. W piśmiennictwie spotykane są poglądy, że dawki niższe, do 100 mg dziennie są wystarczające. Dawki wyższe częściej powodują ujawnianie się objawów ubocznych. Zwłaszcza, że odsetek chorych przerywających leczenie z powodu występowania objawów niepożądanych jest wysoki i wynosi ok. 30%.10 W badaniu INTREPID zastosowanie topiramatu w dawce 100 mg dziennie nie zapobiegało rozwojowi codziennego bólu głowy u pacjentów z częstymi napadami migreny, zmniejszeniu ulegała jedynie ogólna liczba dni z bólem głowy.11 W innym badaniu PROMPT nie udało się wyłonić cech, które mogły by prognozować dalszy przebieg migreny po zaprzestaniu leczenia profilaktycznego topiramatem.12 Istnieją doniesienia o niekorzystnym wpływie leku na funkcje poznawcze i osłabienie pamięci i nasilenie depresji co staje się poważnym ograniczeniem w stosowaniu tego leku. Dowiedziono wysokiej skuteczności kwasu walproinowego zarówno w leczeniu profilaktycznym migreny jak i klasterowego bólu głowy oraz przewlekłych codziennych bólów głowy. W dużym badaniu kontrolowanym placebo Klapper i wsp.13 potwierdzili skuteczność kwasu walproinowego w dawce dziennej 500 – 1000 mg, wskazując równocześnie że leczenie obarczone jest ono niewielką ilością objawów niepożądanych. Częstotliwość napadów migreny zmniejsza się u chorych leczonych tym preparatem o około 50%.14 Lek jest skuteczny zarówno u osób dorosłych jak i u dzieci. Ostatnio wykazano, że kwas walproinowy jest również skuteczny w doraźnym leczeniu napadów migreny.17,18 Dane dotyczące skuteczności innych leków przeciwpadaczkowych takich jak lamotrygina, lewetiracetam czy gabapentyna w leczeniu profilaktycznym migreny nie są przekonywujące.19 Spośród wymienionych w artykule opracowań najwięcej dotyczy amitriptyliny, co powoduje, że lek ten od lat ma ugruntowaną pozycję w arsenale leków zalecanych w leczeniu profilaktycznym bólów głowy.20,21 Zmniejszenie częstości napadów następuje po okresie 4 tygodni od rozpoczęcia terapii.22 Dowiedziono, że dawki 50 - 100 mg dziennie są u większości chorych wystarczające.23 Kolejnym lekiem o potwierdzonej skuteczności jest toksyna botulinowa A (BTX-A). Mechanizm działania toksyny botulinowej w leczeniu bólów głowy nie jest znany. Przypuszcza się, że może być związany ze zniesieniem kurczu mięśni czepca, który poprzez oddziaływanie na nerw trójdzielny staje się czynnikiem prowokującym napad.24 Zgodnie z inną koncepcją dochodzi do ośrodkowej modulacji procesów nocycepcji przez toksynę botulinową i do miejscowego hamowania uwalniania neuropeptydów.25 W wielu badaniach klinicznych nie stwierdzono statystycznie znamiennej korzyści wynikającej z leczenia toksyną botulinową w stosunku do placebo. BTX jest lekiem skutecznym, bezpiecznym i dobrze tolerowanym. Objawy niepożądane występują rzadko (tylko u około 5% chorych). Najczęściej obserwowano się: opadnięcie brwi, powieki, osłabienie mięśni karku, rzadziej objawy grypopodobne. U chorych otrzymujących wyższe dawki leku może pojawiać się przejściowe dwojenie obrazu. Sumaryczna analiza danych skłania to do konkluzji, że zakończenie leczenia profilaktycznego powinno następić po uzyskaniu względnej stabilności częstości występowania napadów co obserwuje się po około sześciu miesiącach i polega na stopniowej redukcji dawki leku. Jeżeli przy jej zmniejszaniu nastąpi pogorszenie i nawrót częstych napadów migreny należy ponownie zwiększyć dawkę leku i kontynuować terapię przez następne sześć do dziewięciu miesięcy. Z doświadczenia wynika, że po roku leczenie może zakończyć połowa chorych, a pozostali powinni je kontynuować dłużej niż rok. Około 15% leczonych profilaktycznie przyjmuje leki dłużej niż dwa lata, gdyż próby odstawienia leku powodują nawrót częstości i intensywności napadów.

 

Piśmiennictwo

 

[1]Evans RW, Lipton RB, Topics in migraine management: a survey of headache specialists highlights some controversies. Neurol Clin. 2001, 19, 1 – 21.

[2]Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD, Migraine – current understanding and treatment. NEJM, 2002, 346, 257 – 270.

[3]Rahimtoola H, Buurma H, Tijssen CC, Leufkens HG, Egberts ACG. Migraine prophylactic medication usage patterns in The Nederlands. Cephalalgia, 2003, 23, 293 – 301.

[4]Mathew NT. Chronic refractory headache. Neurology, 1993, 43, (supp 3), 26 – 33.

[5]Edvinsson L, Linde M. New drug in migraine treatment and prophylaxis; telcagepant and topiramate. Lancet 2010; 376: 645-655.

[6]Mathew N., Kailasam J., Meadors L.Prophylaxis of migraine. Transformed Migraine and cluster headache with topiramate. Headache, 2002, 42, 796-803.

[7]Krusz J.C., Scott V.: Topiramate in the treatment of chronic migraine and other headaches. Headache, 1999, 39,363-369.

[8]Von Seggern R.L., Mannix L.K., Adelman J.U.: Efficacy of topiramate in migraine prophylaxis: A retrospective chart analysis. Headache, 2002, 42, 804-809.

[9]Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J. I wsp.: An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokineties, and mechanism of action. Epilepsia, 2000, 41, S3-S9.

[10]Shank R.P., Gardocki J.F., Streeter A.J. I wsp.: An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokineties, and mechanism of action. Epilepsia, 2000, 41, S3-S9.

[11]Lipton RB, Silberstein S, Dodick D. Topiramate intervention to prevent transformation of episodic migraine: the topiramate INTREPID study. Cephalalgia 2011;31:18-30.

[12]Schoenen J, Reuter U, Diener HC,. Factors predicting the probability of relapse after discontinuation of migraine preventive treatment with topiramate. Cephalalgia 2010; 30:1290-1295.

[13]Klapper J.: Divalproex sodium in migraine prophylaxis; a dose controlled study. Cephalalgia, 1997, 17, 103-108.

[14]Cutrer F.M., Limmoroth V., Moskowitz M.A., Possible mechanism of valproate in migraine prophylaxis. Cephalalgia 1997, 17, 93-100.

[15]Caruso J.M., Brown W.D.,Exil G.,Gascon G.G.: The efficacy of divaloproex sodium in the profylactic treatment of childern with migraine. Headache 2000, 40, 672-676.

[16]Serdaroglu G. Erhan E., Tekgul H., i wsp: Sodium Valproate prophylaxis in childhood migraine. Headache, 2002,42, 819 – 822.

[17]Mathew N., Kailasam J., Meadors L., Chernyschev O., Gentry P.: Intravenous valproate sodium (depacon) aborts migraine rapidly : a premilinary report. Headache 2000, 40, 720 – 723

[18]Leniger T, Pageler L, Stude P, Diener H-Ch, Limmorth V. Comparison of intravenous valproate with intravenous lysine – acetylsalicylic acid in acute migraine attacks. Headache, 2005, 45, 42 – 46.

[19]Matthew N.T., Rapoport A, Saper J. I wsp.: Efficacy og gabapentin in migraine prophylaxis. Headache 2001, 41,119-128.

[20]Hershey A.D., Powers S.W, Bentti A,L. I wsp. Effectiveness of amitriptyline in the prophylactic management of chidhood headaches. Headache, 2000, 40, 539-549.

[21]Ramadan N.M., Schultz LL., Gilkey S.J., Migraine prophylactic drugs: proof of efficacy, utilization, and cost. Cephalalgia, 1997,17,73-80.

[22]Becker WJ. Evidence based migraine prophylactic drug therapy. Can J Neurol Sci. 1999, 26, (suppl 3), S27 – S32.

[23]Mathew NT, Bendtsen L. Prophylactic pharmacotheraphy of tension-type headache. W Olesen J, Tfelt-Hansen P. The Headache, 2 wydanie, Rozdz. 88, Philadelphia; Lippioncott, Williams & Wilkins, 2000, 667 – 673.

[24]Guyuron B, Tucker T, Davis J. Surgical treatment of migraine headache. Plast Reconstr Surg. 2002, 119, 2183-2189.

[25]Ishikawa H, Mitsui Y, Yoshitomi T. Presynaptic effects of botulinum toxin type A on the neuronal evoked response of albino and pigmented rabbit iris sphincter and dilatators muscles. Jpn J Ophthalmol. 2000, 44, 106-109.